Impact de l'hypoxie intermittente sur la structure et la fonction cardiovasculaires en fonction de l'âge

par Senda Fattoum (Belkhouja)

Projet de thèse en Physiologie

Sous la direction de Gilles Faury (edcsv).

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de Chimie et Sciences du Vivant , en partenariat avec HP2 - Hypoxie: Physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire (laboratoire) depuis le 01-10-2013 .


  • Résumé

    Le syndrôme d'apnée durant le sommeil (SAS) est caractérisé par une interruption temporaire de la respiration durant le sommeil (10% de la population générale, 20% chez les personnes âgées). Le SAS induit une somnolence, une diminution de l'efficacité cognitive, et une augmentation du risque cardiovasculaire à long terme. Le SAS et l'hypoxie intermittente subséquente induisent à terme une hypertension, un remodelage cardiovasculaire incluant une rigidification artérielle, une hypertrophie cardiaque, une altération hémodynamique. Des études récentes ont aussi montré une augmentation du risque d'infarctus du myocarde par l'implication de HIF (facteur induit par l'hypoxie), et de voies endothéliales. Il est aussi connu que la prévalence du SAS et de son effet délétère sur la désaturation en oxygène dans le sang et sur la rigidification artérielle augmente avec l'âge. Pour ces raisons, il apparaît que l'exploration du processus et des conditions menant à l'accélération de la rigidification artérielle liée à l'âge est importante afin de comprendre les pathologies induites par SAS. D'une part, cette étude reposera sur la découverte des mécanismes moléculaires spécifiques déclenchés par le SAS chez les personnes âgées. D'autre part, cette étude inclura la comparaison de ces mécanismes par rapport à ceux mis en évidence chez des sujets jeunes. Cela permettra la caractérisation des types de modulation ou de commutation des voies de signalisation liées à l'âge. A partir de ce travail dériveront des hypothèses relatives à l'importance de ces différents processus dans la population générale, et d'éventuelles stratégies thérapeutiques. Des études préliminaires sur des patients jeunes et âgés étant assez difficiles à mettre en oeuvre, la première phase de ce projet, c'est à dire le sujet de la présente thèse, sera réalisée sur un modèle murin en hypoxie intermittente, ce modèle est déjà présent au laboratoire. Ce modèle consiste en la maintenance des animaux dans des cages spéciales permettant des injections intermittentes d'azote, ce qui impose aux animaux des périodes alternées de normoxie et d'hypoxie pendant huit heures par jour, ce qui revient à mimer la situation existant dans le SAS. Nous allons : 1) Etudier les conséquences de l'hypoxie intermittente sur la structure et la fonction du système cardiovasculaire de souris de type C57BI6/J âgées de 6 mois et de 24 mois : Sauvages/ Génétiquement déficientes en élastines (Eln +/-) / Génétiquement déficientes en fibrilline (Fib1+/mg). L'élastine et la fibrilline sont des composants majeurs des fibres élastiques et sont responsables de l'élasticité des artères. 2) Mettre en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans l'identification des changements structuraux et fonctionnels. 3) Evaluer l'effet protecteur de pharmacothérapies basées sur l'administration chronique de molécules stimulant la synthèse de fibres élastiques sur l'effet délétère de l'hypoxie intermittente sur la fonction cardiovasculaire. La comparaison et la validation de nos résultats sur des patients humains âgés souffrant de SAS seront possibles car le laboratoire est impliqué dans l'exploration clinique et le traitement des patients souffrant de SAS au CHU de Grenoble (Pr. Jean-Louis Pépin et Pr. Patrick Lévy). Si les résultats identifiés chez les patients souffrant de SAS sont les mêmes que chez nos animaux, alors de nouvelles stratégies pharmacothérapeutiques pourraient être proposées à terme en clinique, en particulier via l'utilisation de molécules stimulant la synthèse de fibres élastiques in vivo.

  • Titre traduit

    Impact of intermittent hypoxia on the cardiovascular structure and function during ageing.


  • Résumé

    The sleep apnea syndrome (SAS) is a condition characterized by temporary breathing interruptions during sleep, causing intermittent hypoxia. This is a concern for 10% of the general population, 20% in the elderly. SAS induces day sleepiness, cognitive efficiency decrease and cardiovascular risk increase in the long term. SAS and subsequent intermittent hypoxia also generate hypertension, cardiovascular remodeling including arterial stiffening, heart hypertrophy and altered hemodynamics. Recent studies have also revealed an elevation of the cardiac infarct risk through the involvement of the hypoxia-induced factor (HIF) and endothelin pathways. It is also known that SAS prevalence and the deleterious effects of blood desaturation in oxygen on arterial stiffness increase with age. For these reasons, it appears that the investigation of the processes and conditions leading to the age-related acceleration of arterial stiffening is of major importance in the understanding of the pathologies induced by SAS. On the one hand, such studies will make it possible to uncover the specific molecular mechanisms triggered by SAS in aged persons. On the other hand, comparing these mechanisms with those evidenced in younger patients will allow for the characterization of age-related signaling pathway modulations or switches. Hypotheses about the respective importance of these different processes in the general population and therapeutic strategies will be derived from this work. Preliminary studies on young and aged patients being hard to perform, the first phase of our project, i.e. the purpose of the proposed PhD thesis, will be made in a murine model of intermittent hypoxia which is already present in our laboratory. This model consists in special cages allowing for intermittent injection of nitrogen, imposing to the mice alternating periods of normoxia/hypoxia for 8 hours per days, mimicking the situation existing in SAS. We will: 1-Study the consequences of intermittent hypoxia on the structure and function of the cardiovascular system of C57Bl6/J mice (6- and 24-month-old), wild type or genetically deficient for elastin (Eln+/-) or fibrillin-1 (Fib-1 +/mgΔ), the major components of the elastic fibers which provide the arteries with the property of elasticity. 2-Uncover the molecular mechanisms involved in the identified structural and functional changes, 3-Evaluate the protective effect of pharmacotherapies based on the chronic administration of molecules stimulating the synthesis of elastic fibers on the deleterious effects of intermittent hypoxia on the cardiovascular function. Translational consequences of this study are expected. Comparison and validation of our results in aged SAS human beings will be performed. This will be made possible by the major implication of our laboratory in the clinical investigation and treatment of SAS patients at Grenoble University Hospital (Pr. Jean-Louis Pépin and Pr. Patrick Lévy), which will permit access to SAS patients. If our results are the same than those identified in patients, new pharmacotherapeutical strategies could be proposed for clinical investigation, in particular those using molecules stimulating the synthesis of elastic fibers in vivo.