Rôle des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine et de CFTR dans les altérations morphologiques et fonctionnelles de l'épithélium respiratoire secondaires au tabagisme anténatal.

par Mathilde Thouvard (Viprey)

Projet de thèse en Sciences - STS

Sous la direction de Pierre Mauran.

Thèses en préparation à Reims , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne) , en partenariat avec (PERPMP) Plasticité de l'Epithélium Respiratoire dans les conditions normales et Pathologiques (laboratoire) depuis le 15-02-2013 .


  • Résumé

    Le tabagisme des adolescentes étant en constante progression, il a lieu de penser que le nombre de nouveau-nés exposés à la nicotine durant la grossesse soit lui-aussi en augmentation. Chez les enfants exposés au tabagisme in utero (TIU), il a été observé une altération de la fonction respiratoire du nouveau-né, des épisodes répétés de dyspnée sifflante (sibilants) chez le nourrisson et augmentation du risque d'asthme de l'enfant plus âgé. Parmi les nombreuses substances toxiques présentes dans la fumée de cigarette, la nicotine semble être la principale incriminée dans les effets du TIU puisqu'elle traverse aisément la barrière placentaire. Les effets de la nicotine sur le développement pulmonaire fœtal sont médiés par les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR), canaux transmembranaires cationiques dont l'action est dépendante de la fixation d'un ligand (acétylcholine ou nicotine). Le sous-type α-7 (α7-nAChR), homo-pentamère composé de 5 sous-unités α7, exprimé dans l'épithélium respiratoire est maintenu dans un état inactif après une exposition prolongée à la nicotine, de sorte qu'il soit réfractaire à toute activation ultérieure. Il a également été démontré que α7-nAChR participait à la régulation du canal chlore CFTR et que l'inactivation α7-nAChR lors d'une exposition chronique à la nicotine conduisait à une altération de la fonctionnalité de CFTR. Le but de ce projet de thèse, articulé en 2 phases, l'une expérimentale sur la souris et l'autre clinique chez le nouveau-né, est de mettre en évidence le rôle de la nicotine et des récepteurs α7-nAChR dans la survenue d'altérations de la morphologie et de la fonctionnalité de l'épithélium respiratoire. La phase expérimentale utilise un modèle murin d'exposition à la nicotine durant la gestation et les 2 premières semaines de vie sur des souris sauvages et KO pour le récepteur α7-nAChR. L'analyse de la morphologie et de la composition de l'épithélium trachéal du souriceau permet de mettre en évidence l'action de la nicotine sur le développement de celui-ci. La phase clinique sur des nouveau-nés exposés ou non au TIU aura pour but de caractériser d'une part les anomalies fonctionnelles de l'épithélium respiratoire liés au TIU par l'étude, sur des fragments d'épithélium respiratoire recueillis par brossage nasal, de la fonctionnalité de CFTR par la technique de SPQ et de la fonctionnalité de α7-nAChR par étude des flux cellulaires de calcium et d'autre part les altérations fonctionnelles l'appareil respiratoire grâce à une exploration fonctionnelle du nouveau-né par pléthysmographie corporelle.

  • Titre traduit

    role of nicotinic acetylcholine receptors and CFTR in morphologic and functional alterations of respiratory epithelium secondary to prenatal tobaco expposure


  • Résumé

    As well as smoking of young adolescent girls is in constant progression, there reason to believe that the number of infants exposed to nicotine during pregnancy also increased. In children suffering from in utero smoke exposure (IUSE), it was observed impaired respiratory function of the newborn, with repeated episodes of wheezing in the infant and increased risk of asthma in older children. There are many toxic substances in cigarette smoke, but nicotine seems to be the main one responsible for in the effects of the IUSE because it easily crosses the placenta. The effects of nicotine on fetal pulmonary development are mediated by the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), cationic transmembrane channels whose action is dependent on the binding of a ligand (acétylcholine or nicotine).The subtype α-7 (α7 nAChR), homo-pentamer composed of 5 subunits α7, expressed in the epithelium is maintained in an inactive state after prolonged exposure to nicotine, so that it is refractory to subsequent activation. It was also demonstrated that α7 nAChR was involved in the regulation of the CFTR chloride channel and inactivation α7 nAChR during chronic exposure to nicotine led to an alteration of the of CFTR function. The aim of this thesis project, composed by two phases, the first one experimental on the mouse and the other one clinic in the newborn, is to highlight the role of nicotine and receptor α7 nAChR in the occurrence of alterations in the morphology and the functionality of the respiratory epithelium. The experimental phase uses a murine model of nicotine exposure during pregnancy and the first 2 weeks of life on KO to receptor α7 nAChR and wild-type mice. Analysis of the morphology and the composition of the tracheal epithelium of the mouse highlight the action of nicotine on development of it. The clinical phase studying exposed infants or not the IUSE aim to characterize on one hand, functional anomalies of the respiratory epithelium by studying the functionality of CFTR and α7 nAChR by SPQ technique and calcium cellulary flows, respectively on nasal brushing and on the other hand the newborn respiratory function alterations by using the technique of body plethysmography.