LRP1 et adénocarcinomes coliques

par Camille Boulagnon-Rombi (Rombi)

Projet de thèse en Médecine

Sous la direction de Georges Bellon.

Thèses en préparation à Reims , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne) , en partenariat avec (MEDYC) Matrice Extra-cellulaire et DYnamique Cellulaire (laboratoire) et de Equipe Protéolyse et Cancer-MEDYC (equipe de recherche) depuis le 19-12-2012 .


  • Résumé

    Les adénocarcinomes festonnés, individualisé comme sous-type d'adénocarcinome colique dans l'OMS 2010, ont des caractéristiques biologiques différentes des adénocarcinomes coliques classiques (NOS, not otherwise specified) avec notamment une agressivité accrue. Ce sous type représenterait près de 10% des adénocarcinomes coliques.Ces caractéristiques microscopiques ont été observées dans un petit nombre d'études émanant presque toutes (10/12) de la même équipe. Ce sous type d'adénocarcinome aurait, de plus, un profil moléculaire différent des adénocarcinomes NOS avec une fréquence accrue de la mutation de substitution V600E du gène BRAF associée à une instabilité des microsatellites (MSI-H) et une hyperméthylation du promoteur de certains gènes (définissant le phénotype CIMP), notamment le gène hMLH1 en comparaison avec les adénocarcinomes NOS. Les adénocarcinomes coliques qui ont se profil moléculaire (BRAF muté, MSI-H, CIMP) sont de mauvais pronostic. La mutation V600E du gène BRAF est un facteur indépendant de mauvais pronostic. LRP1 est un récepteur d'endocytose multifonctionnel qui appartient à la famille des récepteurs LDL. Il est impliqué dans la dégradation de lysosomale de divers ligands de la matrice extra-cellulaire, notamment les métalloprotéases matricielles (MMP) et leurs inhibiteurs (TIMP). Ce récepteur permet de réguler le niveau d'expression et l'activité de certaines MMP, impliquées dans la progression tumorale de nombreux cancers. Cette fonction d'endocytose est associée à divers signaux cellulaires régulant la migration, l'invasion, la prolifération et/ou la survie cellulaire. Une perte d'expression ou diminution de l'activité de LRP1 est corrélé avec une augmentation de l'agressivité des cellules cancéreuses. Dans les adénocarcinomes coliques, une seule étude concernant l'expression de LRP1 dans les cellules tumorales a été publiée à ce jour. Cette étude montre que les cellules tumorales expriment LRP1 mais, dans près de la moitié des cas, plus faiblement que dans les cellules coliques normales. Le but de ce travail est d'étudier par des approches génomiques, transcriptomiques, histologiques, biochimiques, le rôle de LRP-1 et de ses partenaires (comme CD44, CD63, les intégrines a2b1, le TIMP-1, la MT1-MMP, les MMPs et le système plasminogène-urokinase) dans l'aggressivité des adénocarcinomes coliques. Nous nous proposons d'étudier dans un premier temps l'expression de LRP1 et de ses partenaires au plan immunohistochimique dans une série d'adénocarcinomes coliques caractérisés au plan morphologique et moléculaire afin de déterminer si le niveau d'expression de LRP1 est corrélé avec le sous type d'adénocarcinome, son profil moléculaire ou évolutif. Les cas étudiés seront les cas de patients atteints d'adénocarcinome colique opérés au CHU de Reims entre 2006 et 2012 et ayant donné leur consentement pour l'utilisation de leurs prélèvement à des fins de recherche. Nous étudierons ensuite l'expression de LRP1 dans des cultures primaires de cellules d'adénocarcinomes coliques issues de certains cas caractérisés au plan morphologique et moléculaire, et l'influence de son niveau d'expression et son blocage sur la migration et l'invasion cellulaire.

  • Titre traduit

    LRP1 and colonic adenocarcinoma


  • Résumé

    Serrated adenocarcinomas,were individualized as subtype colon adenocarcinoma in 2010 by the WHO. This type of adenocarcinoma are more clinically aggressive than conventional (NOS, not Otherwise Specified) colonic adenocarcinoma. This subtype represent about 10% of all colonic adenocarcinomas. The microscopic features of serrated adenocarcinomas were described in a small number of studies who almost all (10/12) came from the same team. This subtype of adenocarcinoma has a distinct molecular profile with an increased frequency of the substitution mutation in the BRAF V600E gene associated with microsatellite instability (MSI-H) and hypermethylation of genes promoter (defining the CIMP phenotype), including the hMLH1 gene in comparison with adenocarcinoma NOS. The colon adenocarcinomas who have BRAF mutated MSI-H CIMP molecular profile have a poor prognosis. The BRAF V600E mutation is an independent factor of poor prognosis. LRP1 is a multifunctional endocytic receptor that belongs to the family of LDL receptors. It is involved in the lysosomal degradation of various ligands of the extracellular matrix, such as matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMP). This receiver allows you to regulate the level of expression and activity of certain MMPs involved in tumor progression of many cancers. This endocytic function is associated with various cellular signals regulating migration, invasion, proliferation and / or cell survival. Loss of expression or decreased activity of LRP1 is correlated with an increase in the aggressiveness of cancer cells. In colon adenocarcinomas, only one study of LRP1 expression in tumor cells has been published to date. This study shows that tumor cells express LRP1, but weaker than in normal colon cells, in nearly half the cases. The aim of this work is to study by genomic, transcriptomic, histological, biochemical approaches, the role of LRP-1 and its partners (such as CD44, CD63, integrins a2b1, TIMP-1, MT1-MMP , MMPs and urokinase plasminogen system) in the aggressiveness of colon adenocarcinomas. We propose to study at first the expression of LRP1 and its partners immunohistochemical plan a series of colonic adenocarcinomas characterized the morphological and molecular level to determine whether the level of expression of LRP1 is correlated with the subtype of adenocarcinoma, the molecular or evolutionary profile. The cases are patients with colon adenocarcinoma operated at Reims University Hospital between 2006 and 2012 and who have given their consent for using their tumoral tissue for research purposes. We will then study the expression of LRP1 in primary cultures of colonic adenocarcinomas from cases morphologically and molecularly characterized cancer. We also will study influence of LRP1 level of expression on cell migration and invasion .