Les effets du Spray Drying sur le polymorphisme des composés pharmaceutiques et organiques

par Grace Baaklini

Thèse de doctorat en Chimie physique

Sous la direction de Gerard Coquerel.

Thèses en préparation à Rouen , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences Physiques, Mathématiques et de l'Information pour l'Ingénieur depuis le 16-10-2012 .


  • Résumé

    Les effets du Spray Drying sur le polymorphisme des composés organiques et pharmaceutiques ont été étudiés avec les composés suivant: la pyrazinamide, l’olanzapine, la 1,3 diméthylurée et la N-méthylurée. Les essais menés ont mis en avant la grande flexibilité de cette technique de cristallisation, basée sur le principe d’atomisation-séchage, d’accéder à des formes métastables. Des essais de co-spray drying de la pyrazinamide avec plusieurs excipients ont permis de mettre en évidence la particuliarité de deux excipients sur la cristallisation de ce principe actif : - Un polymère (le polyvinylpyrrolidone) a permis la cristallisation de la forme δ de la pyrazinamide. - La 1,3-diméthylurée (Forme I) a bloqué la transition de la forme γ de pyrazinamide vers d’autres formes polymorphiques stables pendant deux ans de stockage à température ambiante. Une action de surface a été proposée pour expliquer ce fait. Ce travail présente également le diagramme de phase entre la 1,3-diméthylurée et l’eau mettant en évidence la présence d’invariants : métatectique, péritectique, eutectiques (stable et métastable). La fusion trempe appliquée sur la N-méthylurée a permis de caractériser deux nouvelles formes polymorphiques à basses températures, présentant une similitude quant au : groupe d’espace, l’unité asymétrique et les liaisons intermoléculaires. Un mécanisme de premier ordre montrant un mouvement de cisaillement est proposé expliquant la bonne réversibilité entre ces deux formes malgré la faible diffusion aux basses températures (≈ -120°C).

  • Titre traduit

    The impacts of Spray Drying on the polymorphism of pharmaceutical and organic compounds


  • Résumé

    The impacts of Spray Drying on the polymorphism of organic and pharmaceutical compounds have been investigated with the following compounds: pyrazinamide, olanzapine, 1,3-dimethylurea and N-methylurea. The experiments carried out by Spray Drying highlighted the flexibility of this crystallization technique to access to metastable forms. Co-spray drying tests of pyrazinamide with several excipients allowed to bring out the feature of two excipients on the crystallization of the active ingredient: - A polymer (polyvinylpyrrolidone) has enabled the crystallization of the δ form pyrazinamide. - 1,3-dimethylurea (Form I) blocked the transition of the γ form of pyrazinamide to other polymorphic stable forms for two years of storage at room temperature. A surface action has been proposed to explain this fact. This work also presents the phase diagram between 1,3-dimethylurea and water in which several invariants including: metatectic, peritectic and stable and metastable eutectics are detected. Melt-quenching applied to the N-methylurea serves to characterize two new polymorphic forms at low temperatures, with a similarity in : the space group, the asymmetric unit and intermolecular bonds. A first order mechanism governed by cooperative shear movement is proposed to explain the good reversibility between these two forms despite the low diffusion at low temperatures (≈ -120 °C).