The interactions of stromal cells and follicular helper T cells resulting in a B-cell supporting, IL4-producing phenotype in the context of follicular lymphoma

par Jan Misiak

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Patricia Ame-Thomas et de Thierry Lamy de la Chapelle.

Thèses en préparation à Rennes 1 , dans le cadre de VIE-AGRO-SANTE , en partenariat avec Universite Bretagne Loire (ComuE) et de Microenvironnement et cancer, INSERM : U917 (laboratoire) .

  • Titre traduit

    L’interaction des lymphocytes T folliculaires helpers avec les cellules stromales augmente leur capacité de synthèse d’IL-4 leur permettant de soutenir la croissance tumorale au cours du lymphome folliculaire


  • Résumé

    Un microenvironnement riche en IL-4 a été mis en évidence dans le lymphome folliculaire (FL). Cette IL-4 impliquée dans la croissance tumorale a été démontrée comme principalement secrétée par les lymphocytes T follicular helper (Tfh). Dans cette étude, nous étudions l’interaction bidirectionnelle entre les cellules fibroblastiques réticulaires (FRC) dont le réseau est augmenté dans le FL et les lymphocytes Tfh par analyse des profils d’expression génique, et co-culture in vitro des lymphocytes Tfh primaires avec des cellules fibroblastiques humaines de type FRC-like. Nous démontrons que les cellules FRC-like augmentent in vitro la croissance des sous-populations de Tfh. De plus, nous avons mis en évidence une augmentation spécifique de la sécrétion d’IL-4 par les précurseurs Tfh (pre-Tfh) co-cultivés avec les cellules FRC-like, augmentation d’IL-4 impliquant les voies Notch et ICAM1/LFA1. Cette observation est particulièrement intéressante dans le contexte du FL car les lymphocytes pre-Tfh de FL comparés à des lymphocytes pre-Tfh d’amygdales non tumorales sont caractérisés par un profil d’expression génique enrichi en gènes des voies Notch et des intégrines en plus d’une surexpression d’IL-4. En conclusion, notre description de l’interaction entre les cellules stromales et les sous-populations Tfh démontrent une modification du profil cytokinique des Tfh au stade précurseur qui pourrait expliquer le profil cytokinique retrouvé dans le microenvironnement du FL, et apporter de nouveaux éléments pour la mise en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques.


  • Résumé

    The enrichment of the microenvironment with tumor-promoting interleukin 4 (IL4) has been implicated in the pathogenesis of follicular lymphoma (FL) and was found to be conferred mainly by T follicular helper (Tfh) cells. In this study, we investigated the bidirectional crosstalk of fibroblastic reticular cells that are expanded in FL and Tfh cells with the analysis of gene expression profiles of the respective, and an in-vitro co-culture model of human induced FRC-like cells. We demonstrated that FRC-like cells enhance the growth of Tfh cell subsets in vitro. Crucially, we uncovered a specific upregulation of IL-4 secretion by precursor Tfh (pre-Tfh) cells co-cultured with FRC-like cells. Additionally, we demonstrated that Notch and ICAM1/LFA1 are two pathways involved in IL-4 secretion following FRClike cell / Tfh cell crosstalk. This observation was particularly interesting in FL context, because FL pre-Tfh cells display an enriched Notch and integrin gene expression profile as well as an overexpression of IL-4, compared to their tonsil counterpart. Altogether, we described new interactions between stromal cells and Tfh subsets and uncovered a specific cytokine profile modification at pre-Tfh stage after contact with FRC-like cells that could explain the high levels of IL-4 in FL and provide a novel target for therapy.