Locked Nucleic Acid nanovectorisés pour la répression de microARNS impliqués dans la radiorésistance des cellules de glioblastome

par Audrey Griveau

Thèse de doctorat en Recherche clinique, innovation technologique, santé publique

Sous la direction de Emmanuel Garcion.

Thèses en préparation à Angers , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) depuis le 01-10-2010 .


  • Résumé

    Le glioblastome est la tumeur maligne primaire du cerveau la plus courante et la plus agressive chez l'homme. Son traitement conventionnel est palliatif et l’apparition de récidives est systématique. Dans le but de développer des thérapies innovantes basées sur le ciblage de nouvelles entités tumorales à l’aide de nanovecteur de médicaments, deux cibles ont été investiguées : le marqueur de radiorésistance AC133 et les onco-microARNs. En utilisant des cellules de glioblastomes issues de patients, nous avons démontré que leur expansion in vitro à une pO2 non-physiologique (21%) altère leur agressivité tumorale in vivo et l’expression originelle d’AC133, au contraire d’une pO2 physiologique (3%) soulignant qu’AC133 est un marqueur précoce de non exposition à des pO2 élevées. Nous identifions par ailleurs un rôle pour AC133 dans l’endocytose du récepteur de la transferrine et son partenariat avec le métabolisme du fer. Enfin nous avons développé et caractérisé des immunonanoparticules capables de véhiculer des chimiothérapies ou des radiopharmaceutiques vers cet épitope fonctionnel. Dans un second axe de recherche, en parallèle d’établir le miRnome humain en réponse à l’action d’une radiothérapie, des nanocapsules lipidiques biomimétiques présentant à leur surface des peptides de papillomavirus et capables de se complexer avec des acides nucléiques antagonistes de microARNs ont été développées et évaluées, démontrant leur intérêt en synergie d’une radiothérapie. Collectivement et en amont d’expérimentations in vivo en cours, ces résultats soulignent la pertinence d’appliquer de nouvelles nanomédecines ciblées pour le contournement de la radiorésistance dans le glioblastome.


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