Optimisation des nanocapsules lipidiques de Paclitaxel pour l'administration par voie orale

par Anne-Claire Groo

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeuthique

Sous la direction de Frédéric Lagarce.

Thèses en préparation à Angers , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) depuis le 15-12-2010 .


  • Résumé

    Cette thèse porte sur l’optimisation d’un nanovecteur lipidique (LNCs) encapsulant le Paclitaxel (Ptx), destiné à la voie orale. Nos travaux se sont focalisés sur la diffusion des LNCs dans le mucus, une barrière à franchir avant l’absorption des médicaments, dans le but d’améliorer la biodisponibilité du Ptx. La première partie de notre travail consistait à étudier le comportement des LNCs dans le mucus intestinal de porc. Les LNCs sont stables dans le mucus pendant au moins 3h à 37°C, et leur diffusion à travers une couche de mucus est plus facile que celle de la formulation commerciale de Ptx (Taxol®). A l’aide de modèles 2D et 3D, nous avons pu montrer que les LNCs de charges neutres ou positives étaient de meilleurs candidats pour traverser le mucus, à savoir : des LNCs classiques, des LNCs contenant du chitosan et des LNCs avec des chaînes de PEG à leur surface (par post-insertion de DSPE-PEG amino 2000). Les profils pharmacocinétiques et l’efficacité des formulations sélectionnées ont été évalués chez le rat. La modification des LNCs de Ptx avec du PEG amino a amélioré la biodisponibilité orale du Ptx, mais sans efficacité anti-tumorale. L’efficacité des colloïdes n’est donc pas toujours proportionnelle à l’aire sous la courbe concentration-temps. En revanche, les LNCs classiques de Ptx ont montré une efficacité par voie orale, sur une tumeur résistante au Taxol®, ce qui nous laisse à penser que ces vecteurs restent intacts dans la circulation générale après absorption et permettent une bonne accumulation tumorale. Néanmoins, leur biodisponibilité reste encore insuffisante, certaines optimisations restent encore à réaliser pour prévoir une application clinique.

  • Titre traduit

    Optimisation of Paclitaxel-loaded lipid nanocapsules for oral delivery


  • Résumé

    This thesis relates the optimization of a lipid nanocarrier (LNCs) encapsulating Paclitaxel (Ptx), for oral delivery. Our work has focused on the diffusion of LNCs in the mucus, a barrier to overcome before the absorption of drugs, in order to improve the bioavailability of Ptx. The first part of our work was to study the behaviour of LNCs in pig intestinal mucus. The LNCs were stable in mucus for at least 3 hours at 37°C, and their diffusion through a layer of mucus is easier than that of the commercial formulation of Ptx (Taxol®). Using 2D and 3D models, we demonstrated that neutral or positive LNCs were better candidates to cross the mucus, i.e. conventional LNCs, the LNCs containing chitosan and LNCs with PEG chains on their surface (post- insertion of DSPE -PEG amino 2000). The pharmacokinetic profiles and the effectiveness of selected formulations were evaluated in rats. Modification of Ptx-loaded-LNCs with PEG amino improved the oral bioavailability of Ptx, but these LNCs were not effective anymore after absorption. The efficacy of colloids is not always proportional to the area under the concentration-time curve. In contrast, standard Ptx-loaded-LNCs have shown efficacy orally on a Taxol® resistant tumor, which leads us to believe that these vectors remain intact into the systemic circulation after absorption and provide good tumor accumulation. However, their bioavailability is still insufficient, some optimizations are still to be realized to provide a clinical application.