Fibrogenèse pulmonaire induite par la toxicité de la bléomycine et son point de départ sous-pleural
Auteur / Autrice : | Olivier Burgy |
Direction : | Philippe Bonniaud |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie |
Date : | Soutenance le 13/12/2016 |
Etablissement(s) : | Dijon |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon) - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] / LNC |
Jury : | Président / Présidente : Jean Noël Bastie |
Examinateurs / Examinatrices : Carmen Garrido, Isabelle Couillin | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Nelly Frossard, Christophe Guignabert |
Mots clés
Résumé
La fibrose pulmonaire (FP) idiopathique est une maladie sans traitement efficace caractérisée par une prolifération de myofibroblastes et par un départ sous-pleural suggérant un rôle de la plèvre. Le transforming growth factor (TGF)-ß1 induit un processus de transformation des cellules mésothéliales pleurales (CMP) en cellules de type myofibroblaste. Les protéines de choc thermique régulent la voie du TGF-ß1. L’importance de l’axe caspase-1/IL-1ß, a été décrite dans les modèles animaux de FP.La protéine de stress AlphaB-crystallin a été étudiée dans la FP au niveau des CMP et l’importance de l’axe caspase-1/IL-1ß a été recherchée au niveau des cellules structurales pulmonaires dans la toxicité de la bléomycine (BLM).aB-crystallin est surexprimée dans la FP idiopathique au niveau des CMP. Son inhibition empêche la transformation et la migration des CMP dans la fibrose pleuro-pulmonaire. Dans un modèle de FP induite par la BLM chez la souris, la voie caspase-1 est activée dans les régions pleurales. In vitro, la caspase-1 a un rôle crucial dans la transformation des CMP. Son activation induit une réaction fibrosante chez la souris. Dans une seconde partie, nous montrons qu’une forme déglycosylée de la BLM, incapable d’activer la caspase-1, n’induit pas de FP mais a une activité anti-cancéreuse. La déglyco-BLM n’entraine pas la pyroptose, mort caspase-1 dépendante, chez les cellules épithéliales alvéolaires. Nos résultats suggèrent qu’AlphaB-crystallin et la voie caspase-1/IL-1ß pourraient être des cibles thérapeutiques dans la FP idiopathique ou induite par la BLM. Nous apportons aussi une preuve de concept de l’utilisation de la déglyco-BLM comme alternative non toxique à la bléomycine.