Fusion Mitochondriale et Effets Vasculaires : : rôle de OPA 1 dans l'hypertension artérielle et le vieillissement

par Phuc Minh Chau Nguyen

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie humaine

Sous la direction de Laurent Loufrani.

Thèses en préparation à Angers , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) , en partenariat avec Biologie neurovasculaire et mitochondriale intégrée (BNMI - UMR_S 1083 CNRS 6214) (laboratoire) depuis le 18-10-2012 .


  • Résumé

    La morphologie mitochondriale résulte d’un équilibre dynamique entre les processus de fusion et de fission, impactant la physiologie cellulaire. Plusieurs données montrent une relation entre la fonction mitochondriale, des maladies cardiovasculaires et le vieillissement. OPA1 (optic atrophy 1) est une protéine qui contrôle la fusion de la membrane interne de la mitochondrie, et dont la mutation induit la maladie ADOA (autosomal dominant optic atrophy). Les travaux menés récemment indiquent que la mutation OPA1 est impliquée dans le dysfonctionnement cardiaque mais son impact sur la fonction vasculaire est encore inconnu. Notre étude a pour ambition d’examiner le rôle d’OPA1 sur la fonction vasculaire, notamment dans le développement de l’hypertension artérielle et le vieillissement vasculaire. Avec un modèle de souris hétérozygotes Opa1+/-, nous montrons dans cette étude que la protéine OPA1 joue un rôle protecteur dans le système vasculaire. En effet, les souris déficientes en OPA1 développent une hypertension- L-NAME dépendante plus grave qui est associée avec une dysfonction endothéliale plus importante et une altération de remodelage vasculaire. D’autre part, présentant une fonction vasculaire normale à 6 mois, les souris Opa1+/- commencent à développer un dysfonctionnement vasculaire à 12 mois qui pourrait induire le développement de pathologies vasculaires. En conclusion, ces résultats suggèrent pour la première fois que la dynamique mitochondriale peut jouer un rôle important sur la fonction et l’adaptation des vaisseaux dans les conditions pathologiques et dans le vieillissement vasculaire. Des études complémentaires seront nécessaires afin de clarifier le rôle de la protéine OPA1 dans l’hypertension. Ces données peuvent contribuer à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir les complications de l’hypertension et les maladies vasculaires liées à l’âge.

  • Titre traduit

    Mitochondrial Fusion and Vascular Effects: : role of OPA1 in hypertension and vascular aging


  • Résumé

    Defects in mitochondrial dynamics have been associated with various disorders, including cardiovascular diseases. OPA1 is essential for mitochondrial inner membrane fusion. Mutation in Opa1 is associated with the autosomal dominant optic atrophy (ADOA). Since then, OPA1 has been reported to be associated with cell apoptosis, cell proliferation, mitochondrial ATP synthesis, calcium homeostasis and ROS production. These data suggest that OPA1 has a potential role in vascular cells and subsequently affects vascular function. On the other hand, OPA1 is also associated with age-related changes of mitochondria and simultaneously contribute to the development of many dysfunctions in different organs. In this study, we investigated impacts of OPA1 mutation on vascular function in physiological and pathological condition like hypertension and vascular aging. By using an Opa1+/- heterozygote mouse model, we show that the OPA1 protein plays a protective role in the vascular system. Indeed, Opa1+/- mice developed a hypertension more severe than WT mice which was associated with more important endothelial dysfunction and altered vascular remodeling. In addition, although initial vascular function was normal, at 12 months, Opa1+/- mice displayed vascular dysfunction which might predict onset of vascular diseases at a later time. These results suggest for the first time that mitochondrial dynamics might play an important role in vascular function and adaptation in pathological conditions and in vascular aging. More studies are needed to clarify the role of the protein OPA1 in hypertension. These data may help to identify novel therapeutic targets to prevent complications of hypertension and vascular age-related diseases.