Etude de l'influence du TNFSF11 (RANKL) sur le développment et homéostasie des organes lymphoïdes secondaires

From lymph node embryogenesis to homeostasis : new insights into the functions of stromal RANKL (TNFSF11)

• Auteur / Autrice : Olga Cordeiro
• Direction : Christopher Mueller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 07/12/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Susan Chan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Susan Chan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jorge Caamaño, Jens Stein

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phénotype

Souris transgéniques

Homéostasie

Noeud lymphatique

Facteurs de croissance hématopoïétique

TNF (cytokines)

Mots clés libres

RANKL

RANK

LN

Macrophages

LECs

Résumé

RANKL et RANK sont membres de la superfamille des TNF et de la superfamille des TNF-récepteurs, respectivement. Ils sont connus pour jouer un rôle important dans la régulation de la masse osseuse et dans le développement et la fonction du système immunitaire. Cependant des questions restent. Nous avons utilisé des souris génétiquement modifiées pour répondre à certaines de ces questions, en particulier en utilisant une souris dont les cellules stromales réticulaires marginales manquent RANKL dans les ganglions lymphatiques. Les résultats obtenus lors de cette thèse fournissent de nouvelles informations importantes sur l'impact positif de RANKL stromal sur les macrophages des ganglions lymphatiques concomitantes avec une fonction des cellules B amélioré et une pathogénicité virale réduit. Nous avons constaté que RANKL stromal régule l'expression de lymphotoxine et CXCL13, deux molécules clés de l'homéostasie des cellules B et de l'intégrité cellulaire des organes lymphoïdes secondaires. L’activité du RANKL semble suivre une hiérarchie temporelle sur lymphotoxine/TNFα, vu que le phénotype causé par le déficit en RANKL a une pénétrance augmenté avec l'âge. De plus, nous démontrons que RANKL active les cellules endotheliales lymphatiques des ganglions lymphatiques et on a trouvé que l'intégrine ITGA2b est un nouvel indicateur pour les cellules endotheliales lymphatiques activés. Ainsi, avec MAdCAM-1, ITGA2b sert comme un nouveau marqueur pour les cellules endothéliales lymphatiques qui sont constitutivement activés par le RANKL stromal. Au total, les données confirment l'importance de RANKL pour l'homéostasie des ganglions lymphatiques et dévoile les mécanismes ci-inconnus des fonctions de RANKL. À la lumière de cela et le fait que RANKL est sensible aux hormones féminines, nous avons étudié le rôle de RANKL dans le syndrome de Sjögren, une maladie inflammatoire chronique des glandes salivaires et lacrymales avec une forte polarisation de sexe féminin. Nous apportons la preuve que la neutralisation du RANKL réduit la taille des organes lymphoïdes tertiaire. En perspective, une éventuelle diaphonie entre les cellules endothéliales lymphatiques et les macrophages ou les cellules réticulaires marginales reste à clarifier. En outre, d'autres travaux sont nécessaires pour élucider le mécanisme par lequel RANKL stimule les maladies inflammatoires chroniques présentant des structures lymphoïdes tertiaires, afin de faire RANKL une nouvelle cible pour la thérapie.

RANKL and RANK are members of the TNF-superfamily and TNF-receptor superfamily, respectively. They are known to play an important role in the regulation of bone mass and in the development and the function of the immune system. However questions still remain. We have used genetically modified mice to address some of these questions, in particular by using a mouse whose lymph node marginal reticular stromal cells lack RANKL. The results obtained during this PhD provide important new insights into the positive impact of stromal RANKL on lymph node macrophages concomitant with enhanced B cell function and reduced viral pathogenicity. We found that stromal RANKL regulates lymphotoxin and CXCL13 expression, two key molecules for B cell homeostasis and secondarylymphoid organ cellular integrity. RANKL activity seems to follow a temporal hierarchy over lymphotoxin/TNFα, as the phenotype caused by stromal RANKL-deficiency has increased penetrance with age. Furthermore, we demonstrate that RANKL activates lymph node lymphatic endothelial cells and found that the integrin ITGA2b is a new indicator for activated lymphatic endothelial cells. Thus, together with MAdCAM-1, ITGA2b serves as a novel marker for those lymphatic endothelial cells that are constitutively activated by stromal RANKL. Altogether, the data reinforce the importance of RANKL for the lymph node homeostasis and uncover here to unknown mechanisms of RANKL functions.In light of this and the fact that RANKL is responsive to female hormones, we studied the role of RANKL in the Sjögrens syndrome, a chronic inflammatory disease of salivary and lacrimal glands with a strong female sex bias. We provide evidence that RANKL neutralization reduces tertiary lymphoid organ size. On the perspective side, a possible cross talk between lymph node lymphatic endothelial cells and macrophages or marginal reticular cells remains to be clarified.Furthermore, further work is required to elucidate the mechanism by which RANKL stimulates chronic inflammatory diseases presenting tertiary lymphoid structures, in order to make RANKL a new target for therapy.