Rôle de l’éctonucléotidase CD39 dans l’acquisition d’un phénotype immunorégulateur par les macrophages associés aux tumeurs

par Sénan D'Almeida

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Yves Delneste.

Thèses en préparation à Angers , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) , en partenariat avec Immunité innée et immunothérapie (équipe 7), Equipe de recherche (laboratoire) depuis le 24-10-2012 .


  • Résumé

    Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) sont des cellules immunorégulatrices qui s’accumulent massivement dans le microenvironnement (ME) tumoral. Chez les patients atteints de cancer de l’ovaire (CO) ou de mésothéliome pleural malin (MPM), leur densité est associése à un mauvais pronostic. Le projet est porté sur la caractérisation des mécanismes impliqués dans leur recrutement et leur polarisation. L’éctonucléotidase CD39 hydrolyse l’ATP en adénosine extracellulaire, présentant des propriétés immunosuppressives. Nous avons montré que les TAM CD14+CD163+ isolés de CO et les M générés in vitro en présence de M-CSF, expriment un niveau élevé de CD39 membranaire comparativement aux M immunostimulants. L’inhibition de CD39 diminue les fonctions immunorégulatrices des M CD163+CD39+high (i.e. IL-10 et PD-L1). Nous avons identifié la cytokine IL-27, sécrétée par les neutrophiles infiltrants la tumeur, comme rhéostat de l’expression de CD39. En conséquence, neutraliser l’IL-27 pendant la différenciation des M en présence de M-CSF diminue l’expression de CD39 et PD-L1 ainsi que la sécrétion d’IL-10 par ces M . Parallèlement, nous avons montré que les effusions pleurales du MPM induisent la migration des monocytes via CCL2, polarisent les monocytes en M CD163+ et protègent des cellules tumorales de l’effet des agents cytotoxiques. L’ensemble de ces résultats suggère que le ciblage du recrutement (CCL2) et des molécules impliquées dans la polarisation des TAM (ligands du MCSFR, IL-27, CD39) représentent de nouvelles pistes thérapeutiques dans le traitement de certaines tumeurs solides.

  • Titre traduit

    The ectonucleotidase CD39 in the acquisition of an immunosuppressive phenotype by tumor-associated macrophages


  • Résumé

    Tumor-associated macrophages (TAM) are immunosuppressive cells that can massively accumulate in the tumor microenvironment (ME). In patients with ovarian cancer (OC) and malignant pleural mesothelioma (MPM), their density is correlated with poor prognosis. Targeting mediators that control the recruitment or the polarization of immunoregulatory macrophages (M ) represents therapeutic challenge to overcome tumor-associated immunosuppression. The ectonucleotidase CD39 hydrolyzes ATP into extracellular adenosine that exhibits potent immunosuppressive properties. We report here that CD14+CD163+ TAM isolated from OC patients and M generated in vitro with M-CSF, express high levels of the membrane ectonucleotidase CD39 compared to classically activated M . CD39 blockade diminished some of the immunosuppressive functions of CD163+CD39hugh, such as IL-10 secretion. We identified the cytokine IL-27, secreted by tumorinfiltrating neutrophils, located close to infiltrating CD163+ M , as a major rheostat of CD39 expression and consequently, on the acquisition of immunoregulatory properties by macrophages. Accordingly, the depletion of IL-27 down-regulated CD39, PD-L1 expression as well as IL-10 secretion by M-CSF-M . In parallel, we showed that pleural effusion of MPM induced monocytes migration via CCL2, the polarization of monocytes into CD163+ and induced protection to tumor cell death after chemotherapeutic treatments. Collectively, these data suggest that targeting the recruitment (CCL2) or molecules that maintain the immunosuppressive phenotype of TAM (CD39, drived by IL-27 and M-CSFR ligands) could give substantial benefit to the treatment of some solid tumors.