Développement des microcarriers pharmacologiquements actifs transportant des cellules souches pour la thérapie des maladies neurodégénératives

par Nicolas Daviaud

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeuthique

Sous la direction de Claudia Montero-Menei.

Thèses en préparation à Angers , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) depuis le 07-10-2010 .


  • Résumé

    L’association de cellules souches adultes à des vecteurs polymériques bioactifs est une approche prometteuse pour traiter les pathologies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington. Il a été précédemment démontré que la transplantation d’une sous population de cellules stromales mésenchymateuses, les cellules MIAMI, associées à des microcarriers pharmacologiquement actifs (MPA) enrobés de laminine et délivrant de la neurotrophine-3 (LM-MPA-NT3) permettait d’obtenir une réparation/protection de la voie nigrostriée. L’objectif de ce projet est de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires, par lesquels les cellules greffées, associées ou non à des MPA, induisent cette neuroprotection. Nous avons d’abord mis au point et caractérisé des modèles ex vivo de la maladie de Parkinson et de la maladie de Huntington dans lesquels la dégénérescence des neurones dopaminergiques et GABAergiques, respectivement, est obtenue sans injection de neurotoxines. Par la suite, nous avons évalué le comportement de cellules MIAMI greffées, en comparaison à des cellules souches neurales (CSN), associées ou non à des MPA. Puis nous avons étudié les mécanismes permettant d'obtenir une protection des voies neuronales lésées dans ces nouveaux modèles. Nous avons pu déterminer que les cellules MIAMI agissent majoritairement par sécrétion de facteurs de croissances tels que le VEGFA, le BDNF et le GDNF qui peuvent protéger les voies neuronales lésées alors que les CSN vont remplacer les neurones dopaminergiques lésés dans la maladie de Parkinson ou les neurones épineux moyens lésés dans la maladie de Huntington en plus de sécréter des facteurs comme la STC1.


  • Résumé

    Stem cells and polymeric bioactive scaffold complexes represent a promising therapeutic approach for neurodegenerative disorders as Parkinson’s disease and Huntington’s disease. It has been previously reported that the transplantation of a subpopulation of mesenchymal stromal cells (MIAMI cells) complexed to pharmacologically active microcarriers coated with laminin and releasing neurotrophine-3 (LM-PAM-NT3) induced a repair/protection of the nigrostriatal pathway. The objective of this project was to determine the cellular and molecular mechanisms inducedby a graft of stem cells, associated or not to LM-PAM-NT3, which lead to this neuroprotection. To simplify this study, we first developed and characterized innovative ex vivo models of Parkinson’s disease and Huntington’s disease in which dopaminergic and GABAergic pathways degeneration respectively were obtained without neurotoxin injection. We then evaluated the behavior of grafted MIAMI cells compared to neural stem cells associated or not to LM-PAM-NT3. Thereafter, we evaluated the mechanisms inducing the protection/repair of the lesioned neuronal pathways in those novel models. We determined that MIAMI cells will marginally replace lost neurons and will mainly act by secreting factors such as VEGFA, BDNF or GDNF which can protect dopaminergic or GABAergic pathways. Neural stem cells will principally act by replacing lesioned dopaminergic neurons in Parkinson’s disease or medium spiny neurons in Huntington’s disease, besides the secretion of protective factors as STC1.