Rôle de l’isoforme non musculaire de la kinase de la chaine légère de myosine dans l’inflammation vasculaire induite par le lipopolysaccharide et l’hypoxie intermittente

par Sylvain Recoquillon

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Carmen Martinez.

Thèses en préparation à Angers , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) , en partenariat avec Stress oxydant et pathologies métaboliques (SOPAM), Laboratoire (laboratoire) depuis le 01-10-2012 .


  • Résumé

    La forme non musculaire de la kinase de la chaine légère de la myosine (MLCKnm) est une kinase principalement exprimée par les cellules endothéliales dont le rôle principal est de phosphoryler la chaine légère de myosine. Cette phosphorylation modifie la conformation des têtes de myosine, augmente l’interaction actine/myosine, et induit une rétraction des cellules endothéliales. Ce processus augmente la perméabilité de la barrière endothéliale. L’activation de MLCKnm permet l’infiltration de cellules inflammatoires en réponse à certains stimuli dont le lipopolysaccharide (LPS) bactérien. Dans ce modèle expérimental de sepsis, la déficience de MLCKnm dans un modèle murin protège les souris injectées avec du LPS, associée à une prévention des stress oxydant et nitrosant ainsi que de l’activation de voies de signalisation inflammatoire. Cependant les mécanismes moléculaires mis en jeu ne sont pas totalement connus. Dans le contexte inflammatoire, le syndrome d’apnées/hypopnées obstructives du sommeil, caractérisé par une obstruction des voies aériennes lors du sommeil menant à une hypoxie intermittente (HI), partage certaines caractéristiques dans l’activation inflammatoire observée lors du sepsis. L’HI modifie le métabolisme des cellules endothéliales en diminuant la biodisponibilité du monoxyde d’azote, augmentant le stress oxydant ainsi que la production de certains facteurs inflammatoires. A long terme, une réponse inflammatoire systémique est observée augmentant les risques d’athérosclérose. L’objectif de ce travail est d’étudier l’implication de MLCKnm dans l’inflammation vasculaire dans deux modèles physiopathologiques, induits par le LPS et l’HI.

  • Titre traduit

    Role of non-muscular myosin light chain kinase in vascular inflammation induced by lipopolysaccharide and intermittent hypoxia


  • Résumé

    Non muscular myosin light chain kinase (nmMLCK) is a protein mainly expressed by endothelial cells whose role is to phosphorylate myosin light chain. This phosphorylation modifies the conformation of myosin heads, increasing actin/myosin interaction, and inducing endothelial cells retraction. This process increases endothelial barrier permeability. The activation of nmMLCK increases inflammatory cell infiltration in response to several stimuli such as the bacterial lipopolysaccharide (LPS). In this experimental model of sepsis, nmMLCK deficiency in a murine model protects mice injected with LPS, associated with oxidative and nitrative stresses prevention as well as inflammatory pathway inhibition. However, molecular mechanisms are not fully known. In this inflammatory context, obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, characterized by obstruction of upper airway during sleep leading to intermittent hypoxia (IH), share several characteristics in inflammatory activation observed during sepsis. IH modifies the metabolism of endothelial cells decreasing nitric oxide bioavailability, increasing oxidative stress as well as inflammatory mediators. Long-term, systemic inflammatory response is observed increasing atherosclerosis risk. The objective of this work is to study the implication of nmMLCK in vascular inflammation in two pathophysiological models induced by LPS and IH.