Génération et fonctions des macrophages immunorégulateurs

par Etienne Foucher

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeuthique

Sous la direction de Pascale Jeannin.

Thèses en préparation à Angers , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) , en partenariat avec Immunité innée et immunothéraphie (UMR_S 892 CNRS 6299 CRCNA) (laboratoire) depuis le 27-09-2012 .


  • Résumé

    Selon les facteurs solubles de l’environnement (cytokines), les monocytes peuvent se différencier en macrophages (M) ou en cellules dendritiques. Mes travaux de thèse montrent que l’IL-34, un second ligand du M-CSF-R (c-fms ou CD115), induit la différenciation de monocytes humains en macrophages CD14+ CD163+ (IL-34-Mφ), phénotypiquement et fonctionnellement similaires aux M-CSF-Mφ et aux macrophages associés aux tumeurs (TAM) isolés du cancer de l’ovaire. Ils possèdent des propriétés immunosuppressives et diminuent la prolifération des lymphocytes T CD4+ activés. Comme les M orchestrent la réponse immunitaire, j’ai évalué la capacité des M-CSF-Mφ, IL-34-Mφ et des TAM à polariser les LT CD4+ mémoires. Les résultats montrent qu’ils polarisent des LT non-Th17 mémoires en LTh17 CCR4+ CCR6+ CD161+ conventionnels exprimant ou non de l’IFN. Ce processus est médié par l’expression constitutive de l’IL-1α membranaire exprimées sur ces macrophages. Dans le but d’identifier des stratégies pour prévenir l’accumulation de ces M dans le cancer, j’ai montré que (i) l’IFN et le GM-CSF inhibent la différenciation des M-CSF-M et IL-34-M et que (ii) l’IFN permet la réversion des M-CSF-M et IL-34-M en M immunostimulants. En conclusion, mes travaux montrent que les M-CSF-Mφ, IL-34-M et les TAM, considérés initialement comme anti-inflammatoires, induisent la génération de lymphocytes Th17 via une expression constitutive de l’IL-1α. Ce processus pourrait contribuer à maintenir, localement, une inflammation modérée nécessaire au développement tumoral.


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