IEtudes des altérations fonctionnelles de la signalisation dépendante du récepteur à l’antigène dans les cellules B de la Leucémie Lymphoïde Chronique.

par Maude Quettier

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Christine Le roy.

Thèses en préparation à Paris 13 , dans le cadre de Ecole doctorale galilée depuis le 27-09-2010 .


  • Résumé

    Des altérations de la signalisation en aval du récepteur à l’antigène (BCR) jouent un rôle clé dans la physiopathologie de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC). Notre laboratoire a montré qu’une stimulation antigénique ex-vivo des cellules B-LLC conduit à une survie et une migration cellulaires différentielles qui distingue deux groupes de patients. Sur la base de ces résultats, nous avons montré que l’avantage de survie cellulaire en réponse à une stimulation antigénique observé dans un groupe est dépendant 1) d’un seuil imposé par les niveaux d’expression des effecteurs précoces (BCR, Syk et Zap70), de la capacité des cellules leucémiques à répondre en termes de phosphorylation de Syk, d’activation de la PLC2, de mobilisation calcique et d’activation du facteur de transcription NFAT2 ; l’activation de la voie BCR/NFAT mesurée par la survie des cellules B-LLC ex-vivo étant corrélée à la survie globale des patients ; 2) de l’augmentation des niveaux de phosphorylation globale et spécifique de Syk, de la distribution subcellulaire de phospho-Syk, de la capacité de Syk à interagir avec des effecteurs positifs et négatifs et à les activer. De plus, notre étude sur la diminution de la migration des cellules B de LLC en réponse à une stimulation du BCR montre qu’elle dépend du taux d’internalisation du CXCR4 qui est régulé par l’activation des PI3Ks situées en amont des PKDs ; ces dernières activées phosphorylent le CXCR4 qui est alors internalisé. L’ensemble de ces données nous a permis de mieux définir les mécanismes moléculaires sous-jacents à une survie accrue et à une migration diminuée des cellules BLLC en réponse à une stimulation antigénique, de mettre en évidence d’éventuels biomarqueurs fonctionnels de stratification (pSyk et pPLC2), de pointer de potentielles cibles thérapeutiques (NFATs et PKDs) et d’expliquer en partie l’action de drogues, comme le Fostamatinib et l’Idelalisib, utilisées en thérapie dans la LLC.


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