Etude de la réponse immunitaire innée des fibroblastes humains infectés par le virus Chikungunya

par Gerard vincent Thon-hon

Thèse de doctorat en Biologie médecine santé

Sous la direction de Philippe Gasque.

Thèses en préparation à La Réunion , dans le cadre de École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion) depuis le 01-10-2010 .


  • Résumé

    Le virus Chikungunya (CHIKV) est un arbovirus appartenant au genre Alphavirus et à la famille Togaviridae. Il a été isolé pour la première fois en Tanzanie en 1952. Il est transmis à l’Homme par les moustiques hématophages du genre Aedes et en particulier par Ae. albopictus qui est le principal vecteur à la Réunion. En dialecte africain Swahili et Makondé, le terme « Chikungunya » signifie « marché courbé ». En effet le CHIKV est responsable d’une maladie fébrile appelée « fièvre à Chikungunya » caractérisée par une forte fièvre (38,9°C), des douleurs musculaires et articulaires incapacitantes ainsi que des éruptions cutanées. De régulières épidémies se sont déclarées, principalement en Afrique et en Asie depuis les années 1950. Toutefois, une épidémie de CHIKV sans précédente s’est déclarée de 2004 à 2011 (avec 266 000 cas à la Réunion) et a été associée avec l’émergence de nouvelles souches de virus plus efficacement transmis par le moustique Ae albopictus. Le CHIKV est un virus enveloppé dont le génome est une molécule d’ARN simple brin, de polarité positive qui est composé d’environ 11 800 nucléotides. Les deux tiers de son ARN génomique codent pour des protéines non-structurales (nsP1 et 2 : hélicases et protéases virales, nsP3 et 4 : polymérasesà ARN) qui forment les complexes de réplication du virus. Le tiers restant code pour des protéines structurales telles que la capside, les glycoprotéines d’enveloppe (E1, 2, 3) et la protéine 6K. L’assemblage de la progéniture virale s’effectue à la surface de la cellule infectée. Chez l’Homme, plusieurs types cellulaires et tissus peuvent être infectés par le CHIKV incluant les monocytes/macrophages, les cellules épithéliales, les cellules gliales du système nerveux central (cellules épendymaires, astrocytes, neurones), les cellules endothéliales et surtout les fibroblastes qui représentent la principale cible du virus. Les cellules du système immunitaire inné dont les fibroblastes expriment des récepteurs protéiques également appelés PRRs (Pattern Recognition Receptors) permettant de discriminer les cellules du soi (hôte) des cellules du non-soi (pathogènes) et d’engager une réponse immune appropriée. Les PRRs reconnaissent des PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) qui sont des molécules exprimées par différentes classes de pathogènes dont les virus et qui sont caractérisées par les trois propriétés suivantes : (i) ils sont absent des cellules de l’hôte ; (ii) ils sont communs à beaucoup d’espèces de micro-organismes ; (iii) ils sont essentiels à la survie des micro-organismes ce qui limite l’apparition de mutants échappant à la reconnaissance immunitaire. L’ARN viral est un exemple de PAMPs. La détection l’ARN viral par les RLRs (RIG-like Receptors) (e.g. RIG-I) et les TLRs (Toll-like Receptors) (e.g. TLR7) conduit à l’activation de facteurs nucléaires (e.g. IRF3, IRF7) stimulant la production d’interférons (IFN) de type I (IFN-, ). Ces derniers sont des molécules d’alerte permettant de signaler la présence d’un danger (virus) aux cellules avoisinantes de façon autocrine ou paracrine grâce à la réponse interféron au cours de laquelle des protéines antivirales seront produites afin d’éliminer le virus. Ma thèse vise à mieux comprendre la biologie et la pathophysiologie du CHIKV. Pour cela nous avons choisi d’utiliser comme modèle deux lignées cellulaires de fibroblastes humains infectés par le CHIKV : HS633T et HT1080. Ces dernières sont caractérisées par des différences : de susceptibilité à l’infection, de réplication du virus à l’intérieur des cellules et de réponse immunitaire innée (gènes différemment exprimés en réponse à l’infection). Le premier objectif de ma thèse s’attache à l’étude de la réponse immunitaire innée des fibroblastes infectés par le CHIKV et en particulier la réponse IFN. Le second objectif vise à déterminer le(s) mécanisme(s) d’infection des fibroblastes par le CHIKV.


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