La médecine de précision dans le cancer du pancréas

Precision medicine in pancreatic cancer

• Auteur / Autrice : Alice Boilève
• Direction : Fanny Jaulin-Bastard, Michel Ducreux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 01/03/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique des cellules tumorales (Villejuif, Val-de-Marne ; 2020-....) - Dynamique des Cellules Tumorales
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Laurent-Puig
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Laurent-Puig, Nelson Dusetti, Julien Edeline, Cindy Neuzillet, Christelle Fontanière-De La Fouchardière, Audrey Vincent
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nelson Dusetti, Julien Edeline

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs du pancréas

Médecine de précision

Organoïdes

Gène KRAS

Métastases

Mots clés libres

Cancer du pancréas

Métastases

Organoïdes

Médecine fonctionnelle de précision

Kras

Pancreatic cancer

Metastases

Organoids

Functional precision medicine

Kras

Résumé

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer de plus en plus fréquent, dont les options thérapeutiques sont limitées et le pronostic mauvais. Les chimiothérapies conventionnelles ont une efficacité limitée, ce qui souligne la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques. La médecine de précision génomique, rendue permise par l'amélioration des techniques de séquençage haut débit, a connu un essor important en oncologie au cours de la dernière décennie. Néanmoins, l'utilité du profilage moléculaire dans le PDAC n'a pas encore été établie, malgré l'amélioration de la survie globale lorsque les patients reçoivent un traitement adapté sur le plan moléculaire. La médecine de précision fonctionnelle (MPF) est une autre stratégie prometteuse qui repose sur des tests d'un panel de médicaments sur des cellules tumorales vivantes afin d'identifier le profil de sensibilité et de résistance de chaque tumeur. Les organoïdes sont à ce titre des outils robustes et prometteurs pour tester la sensibilité d'une tumeur donnée à divers médicaments et identifier la meilleure option thérapeutique pour chaque patient.Trois axes ont été développés dans cette thèse. Premièrement, un axe translationnel qui a évalué l'impact des organoïdes comme outils pour la médecine de précision fonctionnelle dans le cancer du pancréas. L'objectif principal de ce projet était d'établir un cadre pour intégrer les tests de sensibilité aux médicaments basés sur les organoïdes dans la gestion clinique des patients atteints de PDAC. La réponse des organoïdes à un panel de médicaments anticancéreux a été corrélée avec les réponses observées en clinique chez les patients, suggérant un potentiel bénéfice clinique pour les patients. Par ailleurs, l'apport des organoïdes aux études précliniques a été testé en testant l'efficacité d'un inhibiteur de KRASG12D, le MRTX1133, en monothérapie qu'en combinaison avec d'autres inhibiteurs. La combinaison MRTX1133 et anti-EGFR s'est avérée la plus prometteuse.Deuxièmement, un axe clinique qui a évalué l'impact de la mutation KRAS dans le PDAC, en termes de caractéristiques cliniques, moléculaires, réponse au traitement et de pronostic, notamment si un traitement ciblé a été reçu. En comparant les tumeurs KRAS non-mutées et les tumeurs KRAS mutées, on a montré des différences cliniques et également un pronostic meilleur pour les tumeurs non mutées. Par ailleurs, l'impact des différents codons mutés de KRAS a été étudié en comparant tumeurs mutées KRASG12 vs KRASautre. Les mutations KRASG12 se sont révélées de plus mauvais pronostic, cependant sans différence de sensibilité aux traitements.Enfin, un axe fondamental pour étudier le phénotype invasif des PDAC. En effet, un nouveau programme « onco-morphogénétique » a été identifié comme médiateur de la dissémination métastatique des cancers colorectaux (CRC) via des TSIP (sphères tumorales à polarité inversée, intermédiaires tumoraux malins). Nous avons pu mettre en évidence la présence de TSIP dans les cancers du pancreas, et caractérisé leur programme transcriptionnel ainsi que leur chimiosensibilité à l'aide d'organoïdes. L'impact clinique et pronostic de la présence de TSIP dans le cancer du pancréas ne semble néanmoins pas majeur.Ainsi, ce projet de doctorat a visé à développer un cadre complet pour l'utilisation des PDO comme outil de modélisation des PDAC (axe fondamental), de sélection de traitements personnalisés et de tests de médicaments en pré-cliniques (axe translationnel et clinique). En comblant le fossé entre les essais précliniques et la pratique clinique, ce projet vise à nous rapprocher de la médecine de précision dans la gestion des PDAC.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an increasingly common cancer with limited therapeutic options and a poor prognosis. Conventional chemotherapies have limited efficacy, emphasizing the need for new therapeutic approaches. Genomic precision medicine, made possible by advances in high-throughput sequencing technologies, has seen significant development in oncology over the past decade. However, the utility of molecular profiling in PDAC has not yet been established, despite improved overall survival when patients receive molecularly matched treatment. Functional precision medicine (FPM) is another promising strategy that relies on testing a panel of drugs on live tumor cells to identify the sensitivity and resistance profile of each tumor. Organoids are robust and promising tools for assessing a specific tumor's sensitivity to various drugs and identifying the best therapeutic option for each patient.Three axes were developed in this thesis. First, a translational axis evaluated the impact of organoids as tools for functional precision medicine in pancreatic cancer. The primary objective of this project was to establish a framework for integrating organoid-based drug sensitivity testing into the clinical management of PDAC patients. Organoid responses to a panel of anticancer drugs were correlated with clinical responses in patients, suggesting potential clinical benefits. Additionally, the contribution of organoids to preclinical studies was tested by assessing the efficacy of a KRASG12D inhibitor, MRTX1133, in monotherapy and in combination with other inhibitors. The combination of MRTX1133 and anti-EGFR proved to be the most promising.Secondly, a clinical axis assessed the impact of KRAS mutation in PDAC in terms of clinical and molecular characteristics, treatment response, and prognosis, particularly in cases where targeted treatment was received. Comparing non-mutated KRAS tumors to mutated KRAS tumors revealed clinical differences and better prognosis for non-mutated tumors. Furthermore, the impact of different KRAS mutated codons was studied by comparing KRASG12 mutated tumors versus other KRAS mutations. KRASG12 mutations were associated with a worse prognosis, although there was no difference in treatment sensitivity.Finally, a fundamental axis investigated the invasive phenotype of PDAC. A new "onco-morphogenetic" program was identified as a mediator of metastatic dissemination in colorectal cancers (CRC) through TSIPs (tumor spheres with reversed polarity, malignant tumor intermediates). The presence of TSIPs in pancreatic cancers was confirmed, and their transcriptional program and chemosensitivity were characterized using organoids. However, the clinical and prognostic impact of TSIP presence in pancreatic cancer appears to be minor.In conclusion, this doctoral project aimed to develop a comprehensive framework for the use of PDOs as a tool for modeling PDAC (fundamental axis), selecting personalized treatments, and conducting preclinical drug tests (translational and clinical axes). By bridging the gap between preclinical trials and clinical practice, this project aims to bring us closer to precision medicine in managing PDAC.