Partenaires moléculaires des différentes isoformes d'HLA-G et implication dans les mécanismes d'immunosuppression en contextes physiologique et pathologique. Mise en application dans le développement de stratégies anti-tumorales ciblées.

Molecular partners of the different HLA-G isoforms and involvment in immunosuppression in physiological and pathological conditions. Implementation for the development of targeted anti-tumor therapeutic strategies.

• Auteur / Autrice : Thibaud Aymoz-bressot
• Direction : Anne Dupressoir
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie et physiopathologie des rétrovirus endogènes et infectieux
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay

Mots clés

Mots clés libres

Récepteur

Interactions protéine-protéine

Immunosuppression

Virus oncolytique

Protein-protein interactions

Oncolytic virus

Immunosuppression

Receptor

Résumé

La tolérance materno-fœtale au niveau placentaire permet la protection du fœtus contre le système immunitaire maternel durant la grossesse. Parmi les molécules immunosuppressives exprimées spécifiquement au niveau de ce tissu hautement spécialisé, HLA-G, molécule non classique du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH I) et les syncytines, issues de captures d'éléments rétroviraux, sont toutes deux capables d'inhiber les immunités innée et adaptative. HLA-G est décrite pour ses transcrits alternatifs générant sept isoformes protéiques, quatre membranaires (HLA-G1 à HLA-G4) et trois solubles (HLA-G5 à HLA-G7). L'isoforme principalement décrite dans la littérature est HLA-G1 ainsi que son équivalent soluble HLA-G5, mais les autres isoformes restent mal caractérisées. HLA-G1 exerce ses effets via différents récepteurs, notamment LILRB1, LILRB2, KIR2DL4, CD8 et CD160. Cependant, certaines études suggèrent l'existence d'un ou plusieurs autres récepteurs. De plus, les interactions des autres isoformes avec les récepteurs précédents et leurs implications fonctionnelles restent mal caractérisées. Outre sa présence physiologique dans les sites immunoprivilégiés, HLA-G, tout comme certaines enveloppes rétrovirales endogènes décrites par le laboratoire, est exprimée de novo par de nombreuses tumeurs, impliquant possiblement cette protéine dans l'échappement des tumeurs au système immunitaire. HLA-G représente donc une cible thérapeutique anti-tumorale de choix. Toutefois, les avancées sur l'étude de cette molécule en oncologie se heurtent aux limites des connaissances fondamentales et des outils expérimentaux caractérisant les différentes isoformes. Le projet de thèse visera à étudier les partenariats protéiques des différentes isoformes d'HLA-G grâce à une technique récemment mise au point par le laboratoire, permettant de visualiser des interactions membranaires dans des conditions physiologiques. Cette technique permettra d'étudier l'interaction des isoformes avec des récepteurs précédemment décrits et potentiellement d'en identifier de nouveaux grâce à la réalisation d'un criblage d'une banque d'ADNc humains. Les importances fonctionnelles de ces interactions dans la réponse immune seront étudiées par la caractérisation des récepteurs identifiés et de leurs voies de signalisation. Ces dernières seront mises en parallèle de celles induites par le peptide immunosuppresseur des enveloppes rétrovirales, afin d'identifier des mécanismes moléculaires d'immunosuppression éventuellement communs. Outre l'aspect fondamental de cette étude, la caractérisation des interactants protéiques des isoformes d'HLA-G servira de support à l'élaboration de stratégies thérapeutiques ciblant cette protéine, en particulier via des virus oncolytiques ciblés actuellement développés au laboratoire contre des marqueurs tumoraux.

Maternal-fetal tolerance at the placental interface protects the fetus from the maternal immune system during pregnancy. Among the immunosuppressive molecules expressed by this highly specialized tissue, the non-classical class I major histocompatibility complex (MHC I) molecule HLA-G and the captured retroviral elements named syncytins inhibit both the innate and adaptive immune systems. HLA-G displays 7 alternative transcripts coding for 7 different protein isoforms, among which four are membrane proteins (HLA-G1 to 4) and 3 are soluble proteins (HLA-G5 to 7). HLA-G1 and its soluble counterpart HLA-G5 are the most studied isoforms, while the others are less investigated. HLA-G1 functions through the binding to different receptors, including LILRB1, LILRB2, KIRDL4, CD8 and CD160. However, several studies suggest that one or several other receptors are still to be identified. In addition, the interactions between the receptors and the other HLA-G isoforms are less characterized. Besides its expression in immunoprivileged tissues, HLA-G as well as some of the endogenous retroviral envelope proteins studied in the laboratory are overexpressed in several tumors, suggesting a possible involvement in tumor immune escape. HLA-G thus represents an attractive anti-tumor therapeutic target. However, the limited knowledge on the alternative isoforms of HLA-G and lack of technics to characterize them remain an obstacle. The phD project aims at characterizing the protein partners of the different HLA-G isoforms using a technique which was recently developed in the laboratory to visualize membrane interactions in native conditions. This technique will allow to characterize the protein interactions between the different HLA-G isoforms and previously described receptors and possibly identify new receptors through the screening of a human cDNA library. Functional implications of these interactions in immune response will be explored through the characterization of the receptors and associated signalling pathways. The involvement of these pathways in the signalling of retroviral immunosuppressive peptides will also be explored to search for similarities. Outside the fundamental purpose of this project, the characterization of the protein partners of HLA-G isoforms will be useful for the design of therapeutic strategies targeting HLA-G, in particular using oncolytic viruses that are currently developed in the laboratory to target tumor markers.