A LA RECHERCHE DES MAILLONS MANQUANTS DE L'ÉTIOLOGIE GÉNÉTIQUE DE LA MALADIE D'ALZHEIMER

A SYSTEMS BIOLOGY APPROACH FOR ADDRESSING THE MISSING GENETIC ETIOLOGY OF THE ILLNESS BY RECONSTRUCTING SPATIAL GENE REGULATORY WIRES

• Auteur / Autrice : Antoine Aubert
• Direction : Bruno Colombo, Marco A. Mendoza
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génomique métabolique - DRF/JACOB/Génoscope
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Laboratoire de biologie synthétique et systémique
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....)

Mots clés

Mots clés libres

Génomique fonctionnelle

Microglia

Organoïdes

IPSC

Maladie d'Alzheimer

Functional genomics

Microglia

Organoids

IPSC

Alzheimer's disease

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par l'accumulation extracellulaire de plaques bêta-amyloïdes (β-amyloïde) et par l'accumulation intra-neuronale de neurofibrilles composées de protéine tau hyperphosphorylée (unité associée à la tubuline). Cette pathologie est une maladie multifactorielle complexe, impliquant de nombreux facteurs de risque génétiques ainsi que des facteurs environnementaux et le système immunitaire du patient. Notre équipe étudie la complexité des programmes de régulation génique (PRG) lors du développement du tissu nerveux dans un contexte à la fois normal et pathologique, comme dans le cas de la MA. Pour ce faire, nous utilisons des cultures d'organoïdes cérébraux issues de cellules souches pluripotentes induites umaines (iPSC), associées à des approches de génomiques fonctionnelles pour leur caractérisation. Considérant que les cultures d'organoïdes cérébraux classiques sont issues de la lignée neuroectodermique, elles sont dépourvues de microglie, élément essentiel dans la constitution du tissu nerveux. Pour incorporer ces types de cellules dans nos cultures d'organoïdes, nous investissons également dans la réalisation de la différenciation de la microglie des IPSC humaines, qui à terme seront co-cultivées avec des organoïdes cérébraux. Ainsi, nous prévoyons d'étudier le rôle fondamental de ces cellules dans l'établissement et le développement de la MA.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative pathology characterized by the extracellular accumulation of beta-amyloid plaques (β-amyloid) and by the intra-neuronal accumulation of neurofibrils composed of hyperphosphorylated tau protein (tubulin-associated unit). This pathology is a complex multifactorial disease, involving many genetic risk factors as well as environmental factors and the patient's immune system. Our team studies the complexity of gene regulation programs (GRPs) during the development of nervous tissue in both normal and pathological context, like in the case of AD. To this end, we take advantage of cerebral organoid cultures issued from human induced pluripotent stem cells (iPSC), combined with functional genomics approaches for their characterization. Considering that classical cerebral organoid cultures are issued from the neuroectodermal lineage, they are devoid of microglia, an essential element in the constitution of nervous tissue. To incorporate these types of cells within our current organoid cultures, we are also investing in performing microglia differentiation from human IPSCs, which at term will be co-cultured with cerebral organoids. As such, we expect to study the fundamental role of these cells in the establishment and development of AD.