Anomalies fonctionnelles des sous-populations de cellules dendritiques lors de la Spondyoarthrite

Functional dysfunctions of dendritic cell subsets during Spondyloarthritis

• Auteur / Autrice : Amel Ait ali said
• Direction : Simon Glatigny
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infection et inflammation
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....)

Mots clés

Mots clés libres

Cellules dendritiques

Hla-b27

Spondyloarthrite

Tolérance

Tlr

Dendritic cells

Hla-b27

Spondyloarthritis

Tlr

Tolerance

Résumé

La spondylarthrite (SpA) est un groupe de rhumatismes inflammatoires chroniques pouvant combiner symptômes articulaires axiaux et périphériques. Une forte association de la SpA avec l'allèle HLA-B27 du Complexe Majeur d'Histocompatibilité de classe I est connue depuis plus de 45 ans. Cependant, le rôle pathogène du HLA-B27 reste largement inexpliqué. Les rats transgéniques surexprimant le HLA-B27 et la B2-microglobuline humaine (rats B27) développent spontanément des manifestations cliniques ressemblant à la maladie humaine. Des expériences de transfert cellulaire ont révélé le rôle fondamental des cellules présentatrices d'antigènes (APC) et des lymphocytes T (LT) CD4+ dans le développement de la SpA chez le rat B27. Parmi les APC, les cellules dendritiques conventionnelles (cDC) CD103+ de rats B27 présentent des fonctions altérées. Sur la base de leur expression du marqueur CD4, les cDC peuvent être divisées en deux sous-populations distinctes : les cDC1 et les cDC2. Alors que la plupart des cDC1 expriment le récepteur de chimiokine XCR1 et sont impliquées dans la tolérance, les cDC2 favorisent les réponses immunitaires adaptatives. Dans ce projet de thèse, nous déterminerons d'abord le rôle de chaque sous-populations de cDC dans l'induction de LT pro-inflammatoires chez les rats B27. Ensuite, nous étudierons comment les sous-ensembles de cDC réagissent aux signaux de danger tels que les bactéries ou les virus et aux facteurs solubles tels que le GM-CSF importants pour leur survie et leurs fonctions de présentation. Puis des études sur des rats prémorbides ou chez des rats athymiques protégés du développement de la maladie montreront si les dysfonctionnements des DC sont la cause ou la conséquence de la maladie. Enfin, des études similaires seront réalisées avec des cDC provenant de patients atteints de SpA ou de donneurs sains afin de vérifer si les donnés obtenues chez le rat B27 peuvent aussi être impliquées chez les patients.

Spondyloarthritis (SpA) is a group of chronic inflammatory disorders with axial and peripheral articular symptoms. A strong association of SpA with the human leukocyte antigen (HLA) class I molecule B27 has been known for more than 45 years but the pathogenic role of HLA-B27 remains largely unexplained. Transgenic rats overexpressing HLA-B27 and human B2-microglobulin (B27 rats) develop clinical manifestations resembling human SpA. Studies using B27 rats revealed the fundamental role of antigen-presenting cells and CD4+ T cells in the development of SpA. Among antigen presenting cells, CD103+ conventional dendritic cells (cDCs) from B27 rats exhibit altered functions. Based on their expression of CD4, cDCs can be divided in two different subsets: cDC1 and cDC2. Whereas, most cDC1 express the chemokine receptor XCR1 and are involved in tolerance, cDC2 promote adaptive immune responses. In this proposal, first we will determine the role of each DC subset in the induction of pathogenic T cell responses in B27 rats and control rats. Second, we will investigate how cDC subsets respond to danger signal such as bacteria or viruses and to soluble factors such as GM-CSF important for their survival and presentation functions. Finally, studies on premorbid rats or athymic rats protected from disease development will show if DC dysfunctions are cause or consequence of the disease. Further studies will be realized with cDC from SpA patients and healthy donors to determine if similar findings apply to cDC from patients.