L’ocytocine, un traitement hormonal contre la cachexie dans des modèles pré-cliniques

Oxytocin, as a hormonal treatment for cachexia in preclinical models

• Auteur / Autrice : Alexandra Benoni
• Direction : Marina Bouche, Zhi-Gang Xue
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 07/02/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université en cotutelle avec Università degli studi La Sapienza (Rome)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Adaptation biologique et vieillissement (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Luca Tamagnone
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cesare Gargioli, Ernesto Amato, Sonia-Athina Karabina
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Athanassia Sotiropoulos, Susanna Molinari

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Recherche

Muscles -- Régénération (biologie)

Ocytocine

Cachexie

Mots clés libres

Ocytocine

Cachexie

Muscle

Cancer

Métabolisme

Homéostasie

Oxytocin

Cachexia

Metabolism

Résumé

L'ocytocine (OT), une hormone neurohypophysaire, affecte le système nerveux central (SNC), l'utérus et les glandes mammaires. Il a été récemment démontré que l'OT favorise la différenciation myogénique et la régénération musculaire. En effet, les niveaux d'OT diminuent avec l'âge et son administration exogène contrecarre la sarcopénie chez les souris âgées. La cachexie est un syndrome caractérisé par une sévère fonte musculaire. Nous avons remarqué des niveaux inférieurs d'OT circulant chez les patients cachectiques atteints de cancer. Pour prouver que l'OT inhibe les facteurs dérivés de la tumeur, nous avons d'abord effectué des expériences in vitro montrant que l'inhibition de la différenciation myogénique exercée par le milieu conditionné par la tumeur C26 (CM) est inversée par le cotraitement avec l'OT. Ceci a été confirmée in vivo, car l'OT accélérait la régénération musculaire suite à une lésion focale, inhibé par le TNF. Dans un modèle préclinique, OT a restauré la masse musculaire squelettique, la taille des fibres et inhibé le catabolisme protéique. Nous nous sommes concentrés sur les effets de la tumeur et d’OT sur le métabolisme des protéines, en marquant spécifiquement les protéines nouvellement synthétisées. Dans les myoblastes co-cultivés avec des cellules tumorales, nous avons observé une diminution des protéines nouvellement synthétisées, contrecarré par le traitement OT. Nous montrons pour la première fois que l'OT est efficace pour contrecarrer les effets des facteurs dérivés de la tumeur.

Oxytocin (OT), a neurohypophyseal hormone, affects the central nervous system (CNS), uterus, and mammary glands. OT has recently been shown to promote myogenic differentiation and muscle regeneration. Indeed, OT levels decrease with age and its exogenous administration counteracts sarcopenia in aged mice. Cachexia is a syndrome characterized by severe muscle wasting. We noticed lower levels of circulating OT in cachectic cancer patients. To prove that OT inhibits tumor-derived factors, we first performed in vitro experiments showing that the inhibition of myogenic differentiation exerted by C26 tumor-conditioned medium (CM) is reversed by co-treatment with OT. We confirmed in vivo that OT accelerated muscle regeneration following focal injury, inhibited by TNF. In a preclinical model, OT restored skeletal muscle mass, fiber size, and inhibited protein catabolism. We focused on the effects of tumor and OT on protein metabolism, specifically labeling newly synthesized proteins. In myoblasts co-cultured with tumor cells, we observed a decrease in newly synthesized proteins, counteracted by OT treatment. We show for the first time that OT is effective in counteracting the effects of tumor-derived factors.