Etude des mécanismes de biosynthèse de la darobactine, un antibiotique efficace contre les pathogènes à gram négative
Auteur / Autrice : | Jérémie Ruel |
Direction : | Yvain Nicolet |
Type : | Projet de thèse |
Discipline(s) : | Chimie Biologie |
Date : | Inscription en doctorat le 01/10/2021 |
Etablissement(s) : | Université Grenoble Alpes |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale chimie et science du vivant |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de Biologie Structurale |
Equipe de recherche : Groupe Metalloproteines |
Mots clés
Résumé
L'augmentation constante de souches bactériennes pathogènes exhibant des résistances multiples aux antibiotiques connus, combinée au manque de nouvelles molécules actives, fait craindre une recrudescence d'épidémies face auxquelles l'humanité risque de se retrouver démunie. Cependant, un certain nombre de composés naturels présentent des propriétés antibiotiques prometteuses, parmi lesquels un grand nombre de petits peptides ribosomaux hautement modifiés aussi appelés RiPPs. Parmi eux, la darobactine a récemment été identifiée comme antibiotique potentiel contre des pathogènes à Gram negative. Elle correspond à un court peptide qui est synthétisé par la machinerie de traduction, puis modifié par la protéine DarE pour former deux macrocycles. DarE appartient à la famille des protéines à radical SAM et utilise la chimie radicalaire pour produire une liaison C-C entre des deux atomes de carbone sp2 et sp3 non activés ainsi qu'un pont éther entre deux carbones sp2 de chaines latérales de résidus tryptophanes. Ces modifications confèrent à la fois une plus grande stabilité et des propriétés antibiotiques à la darobactine. Une caractéristique de DarE est la présence de centres FeS, qui rendent la protéine sensible à l'oxygène et nécessitent un environnement anaérobie pour la réalisation de toutes les expériences. L'objectif du projet est de décrire, au niveau atomique, le mécanisme de la réaction catalysée par DarE et, à partir de cette information, d'obtenir/produire de nouveaux antibiotiques analogues de la darobactine. Ce projet est une collaboration internationale avec plusieurs groupes de recherche en Allemagne et aux États-Unis.