Organisation anatomo-fonctionnelle cortico-subthalamique chez l'homme : étude en tractographie in vivo chez le sujet sain, le patient parkinsonien et atteint de maladie de Gilles de la Tourette

par Gizem Temiz

Projet de thèse en Neurosciences

Sous la direction de Carine Karachi et de Éric Bardinet.

Thèses en préparation à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Institut du cerveau et de la moelle épinière (Paris) (laboratoire) depuis le 20-09-2018 .


  • Résumé

    L’étude de la voie pallido-subthalamique chez l’animal a mis en évidence une organisation tri-partite du noyau subthalamique (NST), avec un territoire sensori-moteur dorsolatéral, un territoire associatif au centre et un territoire limbique au pôle antéro-médian, s’étendant vers la région médiane subthalamique (RMS) dépassant les limites structurelles du noyau. La stimulation cérébrale profonde (SCP) du NST a confirmé chez l’homme les différentes fonctions de ces différents territoires à savoir : la SCP de la partie postérolatérale améliore les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, celle du pôle antéro-médian améliore la symptomatologie obsessionnelle compulsive et celle de la RMS est utilisée pour traiter les comportements agressifs et les algies vasculaires de la face. Cependant, le NST reçoit des projections corticales directes (voie hyperdirecte), dont l’organisation anatomo-fonctionnelle chez l’homme a été très peu étudiée. Dans ce travail de recherche, nous avons étudié l’organisation anatomo-fonctionnelle de la voie corticale sur la région subthalamique (NST et RMS) chez l’homme sain et atteint de pathologies du mouvement et du comportement en utilisant l’imagerie pondérée en diffusion. Notre but clinique est d’optimiser le ciblage en SCP pour augmenter le bénéfice individuel et notre but scientifique est de comprendre les résultats positifs et les effets secondaires déclenchés par le recrutement des différents réseaux moteur, associatif et limbique cortico-sous corticaux. Nos résultats montrent que chez le sujet sain, les projections sensori-motrices occupent majoritairement la partie postéro-latérale du NST et que les projections limbiques occupent surtout la partie antéro-médiane et s’étendent fortement vers la RMS. Les connexions corticales associatives sont par contre peu nombreuses. Nous avons émis l'hypothèse que le centre du NST, qui intègre des informations associatives pallidales et des informations motrices corticales, pourrait être la cible optimale pour la SCP chez les patients parkinsoniens. Nous avons ensuite créé un tractogramme normatif afin d’étudier l’organisation anatomo-fonctionnelle cortico-subthalamique à l’échelle du groupe de patients parkinsoniens. Nous avons utilisé ce template chez des patients parkinsoniens stimulés au sein du NST et présentant un trouble de la marche et de l’équilibre post-opératoire afin d’analyser la connectivité corticale du volume de tissu activé par le contact thérapeutique de stimulation. Nos résultats montrent une corrélation entre une amélioration post-opératoire de la marche et une augmentation de la connectivité avec les cortex sensorimoteurs, et une diminution de la connectivité avec les cortex préfrontaux. Nos données suggèrent que de visualiser la voie corticale frontale-NST chez les patients parkinsoniens stimulés permettrait d’éviter de la moduler afin d’obtenir un meilleur effet thérapeutique grâce aux électrodes directionnelles. Enfin, nous nous sommes focalisés sur la connectivité corticale limbique sur les entrées des ganglions de la base (NST et striatum) chez des patients atteints de la maladie de Gilles de la Tourette, maladie développementale à l’interface entre la neurologie et la psychiatrie. Nos résultats montrent une augmentation de la connectivité limbique de la RMS et du pôle médian du NST, ainsi qu’une corrélation entre l’augmentation de la connectivité de l’insula sur le NST et la sévérité de l’impulsivité et de l'anxiété des patients atteints en plus de comorbidités psychiatriques. Ces altérations de connectivité à l’échelle individuelle pourraient être utilisées dans le futur comme marqueurs de la maladie et permettrait aux cliniciens d’améliorer les performances diagnostiques de cette maladie complexe. En conclusion, l’imagerie pondérée en diffusion s’avère être un outil performant pour étudier in-vivo l’organisation anatomo-fonctionnelle de la région subthalamique chez l’Homme. Nos résultats apportent des informations supplémentaires permettant d’améliorer le ciblage de la zone à stimuler à l’échelle individuelle et une meilleure compréhension du fonctionnement des réseaux cortico-sous corticaux.

  • Titre traduit

    Anatomo-functional organization of subthalamic region in humans : in-vivo tractography in healthy subjects and parkinsonian patients and patients with Gilles de la Tourette syndrome


  • Résumé

    Track tracing studies of pallido-subthalamic pathway showed evidence of a tri-partite organization of subthalamic nucleus (STN) with a dorsolateral sensorimotor territory, central associative territory and a limbic territory on the antero-median pole extending more medially outside the nucleus toward the medial subthalamic region (MSR). Deep brain stimulation (DBS) outcomes suggest the functional differences between these two adjacent structures, DBS of the postero-lateral part of the STN reduces the motor symptoms of Parkinson’s disease (PD), whereas antero-medial STN improve the obsessive-compulsive symptomatology, additionally, MSR treat aggressive behaviors. STN receives direct inputs from the cortex, however, anatomo-functional organization of these projections to the subthalamic regions (STN and RMS) in humans has not been much investigated. In this work, we studied the anatomo-functional organization of the cortical pathway to the subthalamic regions (STN and MSR) in healthy and pathological humans via diffusion-weighted imaging (DWI). We aim to optimize the DBS targeting for improved individual therapeutic benefits and to understand the positive and negative outcomes triggered by fibers recruited by volume of activated tissues (VAT) and involved in different circuits such as motor, associative and limbic circuits. Our results suggest that in healthy humans, sensorimotor (SM) streamlines arrive in the postero-lateral part of the STN whereas limbic streamlines are located on the antero-medial part of the STN and MSR. On the other hand, associative streamlines were relatively less dense. We hypothesized that the center of STN which integrates pallidal associative information and cortical motor information could be an optimal target for DBS in PD patients. We then created a tractography template to study the anatomo-functional organization of the cortical pathway in the group level of the PD patients. We used this template in PD patients who underwent STN-DBS and had post-operative gait and balance disorder to analyze the connectivity profile of VATs. Our results show a correlation between the post-operative improvement of gait and balance disorder and the increased VAT connectivity with the sensorimotor cortex whereas decreased VAT connectivity with prefrontal areas was linked to the post-operative aggravation of gait and balance disorder. Our data suggest that visualization of the frontal cortical-STN pathway in PD patients would help to avoid it, permitting for better therapeutic effects. Finally ,we focused on the limbic cortical connectivity of the basal ganglia (STN and the striatum) in patients with Gilles de la Tourette syndrome (GTS). Our results show increased limbic connectivity of MSR and the median pole of the STN, as well as a correlation between the increased connectivity of STN with the insular cortex and the severity of impulsivity and anxiety. These alterations in connectivity at the individual level could be used as disease markers to enable the clinicians to improve diagnosis this complex disease In conclusion, DWI could be a powerful tool for studying in vivo anatomo-functional organization of the subthalamic regions in humans. Our results provide additional information to improve the targeting in DBS at the individual level.