Structural studies on the plasmodium falciparum myosins : search for inhibitors to stop parasite invasion

par Dihia Moussaoui

Projet de thèse en Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Anne Houdusse.

Thèses en préparation à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) depuis le 10-10-2019 .


  • Résumé

    La malaria est la maladie parasitaire la plus mortelle (0,5 million de morts par an), elle résulte de l’infection par un parasite Apicomplexe du genre Plasmodium. PfMyoA, une myosine de la classe XIV de Plasmodium falciparum, est essentielle à la fois pour la motilité et pour l’infectivité du parasite. Dans ce travail, nous avons combiné des expériences de cristallographie aux rayons X, de la cinétique transitoire, de la dynamique moléculaire et enfin de la parasitologie afin de décrypter les spécificités de ce moteur. PfMyoA comprend une extension N-terminale atypique qui agit comme un interrupteur permettant au moteur de se déplacer à haute vélocité lorsque l’extension est phosphorylée (pendant les stades mobiles) ou de produire plus de force lorsqu’elle est déphosphorylée (pendant l’invasion). Les structures de PfMyoA entière révèlent que ses chaînes légères spécifiques sont impliquées dans la stabilisation d’un état pre-powerstroke avec un bras de levier plus relevé que chez les autres myosines grâce à des interactions spécifiques entre le bras de levier et le domaine moteur. Étonnamment, la chaîne légère essentielle (PfELC) atypique joue aussi un rôle important pour l’infectivité du parasite. Ensemble, ces résultats définissent PfMyoA comme une cible thérapeutique de premier ordre pour concevoir une nouvelle génération de composés antipaludiques capables de bloquer la fonction du moteur ou l’association des chaînes légères au bras de levier.


  • Résumé

    Malaria is the deadliest parasitic disease (0.5 million deaths per year) and results from infection by Apicomplexan parasites from the genus Plasmodium. PfMyoA, an atypical class XIV myosin from Plasmodium falciparum, is essential both for parasite motility and infectivity. In this work, we combined X-ray crystallography, transient kinetics, molecular dynamics and parasitology to decipher the specificities of this motor. PfMyoA comprises an atypical N-terminal extension that acts as a switch allowing the motor to move at high speed when the extension is phosphorylated (during motile stages) or to produce more force when dephosphorylated (during invasion). The full-length structures of PfMyoA reveal that the specific light chains are involved in the stabilization of a more primed pre-power stroke through unforeseen motor domain/lever arm interactions. Interestingly, the atypical essential light chain of PfMyoA (PfELC) is also essential for the infectivity of the parasite. Altogether, these results define PfMyoA as a first order target to design a new generation of antimalarial compounds able to block motor function or light chains targeting to the lever arm.