Développement et implémentation sur modèles in vitro humains de systèmes d’essai permettant d’évaluer l’activité fonctionnelle des Enzymes de Métabolisation des Xénobiotiques dans le cadre des études de toxicologie portant sur les contaminants chimiques, alimentaires et environnementaux

par Elodie Person

Projet de thèse en Sciences agronomiques, biotechnologies agro-alimentaires

Sous la direction de Daniel Zalko.

Thèses en préparation à Toulouse, INPT , dans le cadre de Sciences Ecologiques, Vétérinaires, Agronomiques et Bioingénieries depuis le 06-11-2020 .


  • Résumé

    Les Enzymes du Métabolisme des Xénobiotiques (EMX) forment un système complexe, essentiel au fonctionnement de l’organisme (anabolisme/catabolisme endogène) ainsi qu'à sa protection. La biotransformation des xénobiotiques par les EMX génère le plus souvent des métabolites dotés d'un potentiel toxique inférieur à celui de la molécule parente (détoxification). Certaines voies métaboliques peuvent toutefois conduire à la formation de métabolites biologiquement actifs et/ou d'intermédiaires toxiques (bioactivation). Au-delà de leur variabilité biologique interindividuelle, les niveaux d'activité de beaucoup d'EMX sont susceptibles d'être modulés par le biais de récepteurs opérant comme des senseurs de l'environnement chimique ou régulant l'homéostasie de l'organisme. Parce que nombre d'EMX jouent en parallèle un rôle majeur dans les voies biochimiques de synthèse et d'élimination de molécules endogènes (acides gras, prostaglandines, hormones, vitamines...) cette modulation peut avoir des conséquences sur le fonctionnement de l'organisme ainsi que sur la santé. Ce type de mécanisme est notamment mis en cause pour nombre de perturbateurs endocriniens, dits "perturbateurs métaboliques". La normalisation des stratégies d’évaluation des capacités de biotransformation des bio-essais utilisés en toxicologie est aujourd'hui une priorité. Elle constitue en particulier un enjeu majeur pour la validation des systèmes d’essai in vitro alternatifs à l'expérimentation animale. L’objectif central de cette thèse est de contribuer au développement des approches biochimiques et analytiques permettant une meilleure évaluation des activités fonctionnelles des EMX de phase I et II en toxicologie, pour mieux caractériser les dangers liés à l’exposition à des contaminants chimiques, alimentaires ou environnementaux. L'implémentation et la standardisation de ces approches, dans un contexte de pré-validation réglementaire (lignes directrices internationales) et les différentes stratégies (choix des substrats, méthodes d’évaluation des activités) permettant de parvenir à cet objectif seront évaluées pour les principales familles et isoformes d’EMX.

  • Titre traduit

    Development and implementation of human in vitro tests to assess the functional activity of Xenobiotic Metabolizing Enzymes in the context of toxicological studies related to food and environmental contaminants


  • Résumé

    Xenobiotic Metabolizing Enzymes (XME) form a complex system that is essential both for the functioning of the organism (anabolism/ catabolism) and for its protection (detoxification of xenobiotics) through the biotransformation of xenobiotics into metabolites with a lower toxicity than that of their parent molecule. However, certain metabolic pathways may lead to the formation of biologically active metabolites and/or the production of toxic intermediates (bioactivation). Beyond genetic inter-individual variability, the activity levels of many XMEs can be modulated by receptors that act as sensors of the chemical environment and/or regulate the organism's homeostasis. Since many XMEs also play a major role in the biochemical pathways of synthesis and elimination of endogenous molecules (fatty acids, prostaglandins, hormones, vitamins, etc.), this modulation can have consequences on the functioning of the body and on health. This type of mechanism is notably suspected for a number of endocrine disruptors, known as "metabolic disruptors". The standardization of strategies for evaluating the biotransformation capacities of bioassays used in toxicology is nowadays a priority. In particular, it constitutes a major challenge for the validation of in vitro test systems which are alternatives to animal experimentation. The central objective of this thesis is to contribute to the development of biochemical and analytical approaches allowing a better assessment of the functional activities of phase I and II XMEs in the field of toxicology studies, in order to better characterize the effects related to exposure to chemical, food or environmental contaminants. The implementation and standardization of these approaches, in a context of regulatory pre-validation (international guidelines) and the different strategies (choice of substrates, methods) to achieve this objective will be assessed for the main families and isoforms of XMEs.