IRM de l'oxygène 17 pour la mesure du taux de consommation d'oxygène cérébral chez le rongeur : application à l'étude de la causalité entre altérations métaboliques et pathogenèse dans la maladie d'Alzheimer

par Amélie Tourais

Projet de thèse en Imagerie et physique médicale

Sous la direction de Julien Valette.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Electrical, optical, bio-physics and engineering , en partenariat avec Laboratoires des Maladies Neurodégénératives (laboratoire) et de Faculté des sciences d'Orsay (référent) depuis le 01-10-2020 .


  • Résumé

    Dans la maladie d'Alzheimer, les déficits cognitifs sont accompagnés par l'apparition de lésions cérébrales caractéristiques telles que les agrégats de protéine Tau et amyloïde-beta. Par ailleurs, des altérations métaboliques et vasculaires peuvent être détectées chez les patients. La nature exacte du lien entre ces différents aspects de la maladie reste à établir, ce qui nécessite des techniques de mesure non-invasives et des modèles précliniques pertinents pour l'étude de la causalité entre l'agrégation de protéines et les désordres métaboliques. L‘imagerie RMN de l'oxygène 17 est une technique récente strictement non-invasive permettant de mesurer le taux de consommation d'oxygène par la mitochondrie in vivo, chez l'homme comme chez l'animal. Grace à l'acquisition dynamique d'image RMN pendant l'inhalation de gaz enrichi en isotope 17 de l'oxygène (17O), il est possible de suivre l'incorporation d'17O dans l'eau produite par la chaine respiratoire mitochondriale, et de quantifier la vitesse de consommation d'oxygène (CMRO2). Ce projet de thèse porte sur le développement de la mesure de CMRO2 par imagerie de l'oxygène 17 chez le rongeur, et son application à l'étude du rôle de la fonction mitochondriale dans la progression de la maladie d'Alzheimer. L'équipe de recherche comprend des experts en RMN et modélisation du signal, des experts en métabolisme cérébral, et des experts dans la biologie de la maladie d'Alzheimer et le développement de modèles précliniques utilisant des vecteurs viraux. Le travail s'effectuera au sein du Laboratoire des Maladies Neurodégénératives (UMR 9199), hébergé dans le centre préclinique MIRCen (Molecular Imaging Research Center) situé à Fontenay-aux-Roses. Entre autres équipements d'imagerie, MIRCen est équipé d'un scanner IRM à 11.7 teslas permettant de réaliser des expériences d'imagerie et de spectroscopie RMN chez le rongeur. Le travail de thèse aura les objectifs suivants : 1) Développement et optimisation de la mesure de CMRO2 à 11.7 T chez le rongeur (souris et rats). Après la mise au point d'un système robuste pour la distribution contrôlée de gaz marqué en oxygène 17 (adapté au rongeur et compatible avec l'environnement magnétique de l'IRM 11.7T), différentes séquences d'acquisition du signal seront testées in vivo pour sélectionner la méthode combinant haute sensibilité et résolution spatiale pour l'établissement de cartes de CMRO2 en 3D. 2) Validation de la méthode dans des modèles d'intervention pharmacologique utilisant des modulateurs bien caractérisés de l'activité mitochondriale. Des techniques RMN complémentaires pourront être utilisées, telles que la mesure de perfusion cérébrale par RMN (arterial spin labeling), ou encore la spectroscopie 1H des métabolites cérébraux, de manière à mieux caractériser les changements physiologiques induits. L'ensemble de ces données servira de référence pour l'animal sain et permettra d'établir les limites de sensibilité de la technique. 3) Étude du lien de causalité entre le déficit de la fonction mitochondrial et la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Dans ce volet d'application, l'étudiant utilisera la mesure de CMRO2 par IRM de l'oxygène 17 pour caractériser la fonction mitochondriale dans des modèles rongeurs (rat et souris) récapitulant différents aspects de la maladie d'Alzheimer (modèles transgéniques et par injection de vecteur viraux).

  • Titre traduit

    MEASURING CEREBRAL METABOLIC RATE OF OXYGEN CONSUMPTION IN RODENTS USING 17-OXYGEN MRI: INVESTIGATION OF THE CAUSAL RELATIONSHIP BETWEEN METABOLIC ALTERATION AND PATHOGENESIS IN ALZHEIMER'S DISEASE


  • Résumé

    Neuropathological hallmarks of Alzheimer's disease (AD) include beta-amyloid accumulation and misfolding and hyperphosphorylation of tau proteins. On the other hand, brain glucose metabolism and vascular function have been shown to be altered early in the disease process. However, the relationship between beta-amyloid, tau and metabolic alterations observed in Alzheimer's disease is not fully understood, and there is a critical need for fundamental and preclinical studies of the mechanisms involved. Such studies require non-invasive and quantitative neuroimaging tools, which are currently limited. 17O MRI is a recent technique that allows non invasive evaluation of the metabolic rate of oxygen consumption (CMRO2), a direct readout of brain mitochondrial activity in humans and rodents. By performing dynamic brain 17O-MRI while providing the subject with 17O2 enriched gas, it is possible to monitor the conversion of inhaled 17O2 to 17O-labeled water by the mitochondria in real time and derive CMRO2 maps. The goal of this Ph.D. project is to develop and optimize 17O-MRI based CMRO2 measurements in the rodent brain and to apply it to the study of the causal link between mitochondrial metabolism and AD pathogenesis. Our research team includes experts in MR techniques and signal modeling, and experts in neurobiology and preclinical models of AD as well as in viral vector development. The work will take place in the Neurodegenerative Diseases Laboratory (UMR 9199), hosted in the preclinical center MIRCen (Molecular Imaging Research Center) located in CEA/Fontenay-aux-Roses. Among other imaging devices, MIRCen is equipped with a 11.7 T MRI scanner to perform imaging and spectroscopy experiments in rodents. Specific aims of the project: 1) Methodological developments and optimization of 17O-MRI based CMRO2 measurements in rodents brain at 11.7 T. In this developmental part, we will build and test a 17O2 gas delivery system and an MR acquisition setup dedicated to rodents. The student will optimize 17O-MRI in the healthy rodent brain and perform dynamic acquisitions during 17O gas inhalation to produce 3D CMRO2 maps. This work will allow us to validate a robust protocol and a processing pipeline for CMRO2 measurements and the results will serve as reference value and possibly provide new information on regional variations in the healthy rodent brain. 2) Proof of concept: response to a pharmacological metabolic stress. We will use well-characterized pharmacological challenges to modulate the metabolic status in healthy rodents. Additional non-invasive measures of cerebral blood flow (CBF) by arterial spin labeling MRI and lactate concentration by 1H-spectroscopy, will help discriminating between other possible changes in brain physiology in our experimental conditions. The data collected will serve as a basis to establish the sensitivity of the developed technique to changes in CMRO2. 3) Studying the causal relationship between metabolic alterations and pathogenesis in rodent models of Alzheimer's disease. The students will apply the newly developed methods to investigate metabolic deficits in various models of AD (mice and rats, transgenic and/or induced by AAV injection).