Projet DeepStim. Simulation des effets neuronaux de la stimulation cérébrale profonde : des données expérimentales aux modèles computationnels

par Chloé Gomez

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Béchir Jarraya et de Antoine Grigis.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie , en partenariat avec Neuroimagerie Cognitive (laboratoire) et de Faculté de médecine (référent) depuis le 02-10-2020 .


  • Résumé

    DeepStim Simulation des effets neuronaux de la stimulation cérébrale profonde : des données expérimentales aux modèles computationnels Développer un modèle neuronal prédictif de la stimulation cérébrale profonde La stimulation électrique du cerveau est une technologie majeure pour les neurosciences. Dans les neurosciences fondamentales, la stimulation électrique contrôlée et élective d'une aire cérébrale donnée permet de mieux définir son fonctionnement et le lien entre l'activité neuronale et le comportement, et ce de manière causale. Dans les neurosciences translationnelles et cliniques, la stimulation cérébrale profonde (deep brain stimulation, DBS) a permis de réaliser des avancées majeures dans le traitement de la maladie de Parkinson grâce au modèle primate, et est en cours de développement pour traiter de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques tels que le trouble obsessionnel et compulsif, la dépression sévère et les désordres de la conscience. Cependant, la prise en charge des patients et le développement de nouvelles cibles thérapeutiques restent empiriques car nous manquons d'un modèle prédictif des effets neuronaux cérébraux de la DBS d'une région particulière du cerveau. En effet, les mécanismes neuronaux de la DBS et ses conséquences cérébrales globales en terme de circuits neuronaux restent largement inconnus et encore moins prédictibles. Le projet DeepStim a pour objectif de disséquer, grâce au modèle primate non-humain, les mécanismes précis de la DBS à l'échelle du cerveau entier, et de développer un modèle computationnel prédictif des effets d'une stimulation électrique sur le fonctionnement cérébral global, en fonction de l'aire cérébrale stimulée. Les objectifs du projet sont donc de deux ordres: – caractériser les conséquences cérébrale globale (cartographie par IRM fonctionnelle) d'une stimulation électrique locale, afin de mieux caractériser les variations de la connectivité fonctionnelle cérébrale locale, profonde et globale consécutives à la DBS en fonction du site anatomique stimulé, et des paramètres de stimulation (fréquence, largeur d'onde, intensité). Au cours de cette étape, nous développerons une nouvelle approche méthodologique de prétraitement des images IRMf acquises durant la DBS, et ce afin de résoudre les problèmes liés l'artefact généré par l'électrode DBS. Nous développerons un réseau de neurones artificiel convolutif basé sur l'apprentissage profond pour la segmentation et l'extraction du cerveau en dépit de l'artefact métallique de l'électrode. – développer un réseau de neurones artificiel convolutif basé sur l'apprentissage profond pour prédire les conséquences cérébrales globales de la DBS et bâtir ainsi une nouvelle approche pour la stimulation cérébrale thérapeutique basée sur une modélisation cérébrale globale des effets de la DBS qui permettrait de rationaliser les cibles de la stimulation cérébrale et de déterminer les réseaux corticaux modulés par la DBS à l'échelle d'un sujet, ouvrant la voie à une médecine personnalisée. Deux exemples précis seront étudiés. Nous partirons de l'exemple historique et validé qui est celui de la DBS du noyau subthalamique dans la maladie de Parkinson. Nous élargirons l'investigation aux fonctions cognitives telles que la conscience en explorant la stimulation des noyaux intralaminaires du thalamus pour restorer la perte de conscience, et ce dans le cadre de la théorie de l'espace de travail neuronal global. Nous proposons d'établir une cartographie cérébrale par IRM fonctionnelle (IRMf) acquise pendant la neurostimulation (DBS), pour mesurer les effets directs de la DBS ainsi que la neuromodulation qu'elle induit sur l'activation provoquée par des stimuli ou des tâches en cours. Ces cartes d'activation en IRMf seraient le point de départ pour permettre de construire le modèle computationnel des conséquences de la DBS sur la dynamique cérébrale globale. Des techniques d'apprentissage non supervisées ont été proposées pour identifier les schémas récurrents dominants des corrélations cérébrales (c'est-à-dire les différents états du cerveau) à partir de séries chronologiques d'IRMf de repos fenêtrées sur la base de la connectivité fonctionnelle (Uhrig et al., 2018). Nous avons également comparé des données d'IRMf de repos, acquises à l'état éveillé ou sous différentes anesthésies chez des primates non humains (Barttfeld et al., 2015 ; Uhrig et al., 2018). En exploitant la dynamique des données, nous avons divisé l'ensemble des données d'IRMf de repos en plusieurs groupes également appelés 'états du cerveau' correspondant à des 'configurations fonctionnelles' du cerveau. Dans le cadre du projet DeepStim, nous utiliserons des méthodes d'apprentissage supervisées, et plus particulièrement des réseaux neuronaux convolutionnels basés sur des graphes, pour prédire les états du cerveau (Kawahara, 2016). Un point clé de ces réseaux réside dans leur capacité à prendre en compte la topologie des régions utilisées pour générer les matrices de connectivité fonctionelle. Ensuite, nous calculerons des cartes prédictives des connexions d'intérêt( des cartes aussi appelées saliency maps) afin de découvrir quelles connexions ont été apprises par le réseau pour prédire les différents états cérébraux (Simonyan et al., 2013). Enfin, en combinant les sorties du réseau de neurones, à savoir la probabilité qu'une série dynamique soit dominé par un été cérébral ,avec les cartes prédictives des connexions d'intérêt , nous établirons une modélisation des phases transitoires du cerveau oscillant d'un état cérébral à un autre. Un tel modèle pourrait bouleverser les recherches scientifiques et cliniques dans le domaine de la neurostimulation, et permettre d'entrevoir une médecine personnalisée basée sur la prédiction individuelle des effets neuronaux de la DBS.

  • Titre traduit

    DeepStim Project. Simulation of the neural effects of electrical deep brain stimulation: from experimental data to computational models


  • Résumé

    DeepStim Simulation of the neural effects of electrical deep brain stimulation: from experimental data to computational models Developing a predictive neuronal model of deep brain stimulation(DBS) Electrical stimulation of the brain is a major technology for neuroscience. In fundamental neuroscience, the controlled and focal electrical stimulation of a given brain area helps to better define its function and the link between neural activity and behavior, in a causal manner. In translational and clinical neuroscience, deep brain stimulation (DBS) has led to major advances in the treatment of Parkinson's disease using the non-human primate model, and is being developed to treat many neurological and psychiatric diseases such as obsessive and compulsive disorder, severe depression and disorders of consciousness. However, patient management and the development of new therapeutic targets remain empirical because we lack a predictive model of the neuronal brain effects of DBS in a particular region of the brain. In fact, the neural mechanisms of DBS and its global brain consequences in terms of neural circuits remain largely unknown and not at all predictible. The DeepStim project aims to dissect, using the non-human primate model, the precise mechanisms of DBS at the whole brain scale, and to develop a computational model that predicts the effects of electrical stimulation on overall brain function, based on the stimulated brain area. The objectives of the project are therefore twofold: – to characterize the global cerebral consequences (functional MRI mapping) of a local electrical stimulation, in order to better characterize the variations in local, deep and global cerebral functional connectivity resulting from DBS according to the stimulated anatomical site, and the stimulation parameters (frequency, wavelength, intensity). During this step, we will develop a new methodological approach for pre-processing fMRI images acquired during DBS in order to solve the problems related to the artifact generated by the DBS electrode. We will develop an artificial convolutional neural network based on deep learning for segmentation and extraction of the brain despite the metallic artifact of the electrode. – to develop a deep learning-based convolutional artificial neural network to predict the global cerebral consequences of DBS and thus build a new approach for therapeutic brain stimulation based on global brain modeling of the effects of DBS that would allow to rationalize the targets of brain stimulation and to determine the cortical networks modulated by DBS at the subject level paving the way for personalized medicine. Two specific examples of neuronal networks will be studied. We will start from the historical and validated example of DBS of the subthalamic nucleus (STN) in Parkinson's disease. We will extend the investigation to cognitive functions such as consciousness by exploring the stimulation of intralaminar thalamic nuclei to restore consciousness as part of global neural workspace theory. We propose to establish a brain mapping by functional MRI (fMRI) acquired during neurostimulation (DBS), to measure the direct effects of DBS as well as the neuromodulation it induces on activation caused by stimuli or ongoing tasks. These fMRI activation maps would be the starting point to build a computational model of the consequences of DBS on global brain dynamics. Unsupervised machine learning techniques have been proposed to identify dominant recurrent patterns of brain correlations (i.e., brain states) from windowed rsfMRI time-series on the basis of the functional connectivity (Uhrig et al., 2018). We previously compared resting states fMRI data acquired in the awake state or under different anesthetics in non-human primates (Barttfeld et al., 2015; Uhrig et al., 2018). Using dynamical resting state, we split the resting-state fMRI dataset into several clusters also called “brain states” corresponding to “functional configurations” of the brain. In the DeepStim project we will use supervised machine learning methods, and more specifically graph-convolutional neural networks, to predict brain states (Kawahara, 2016). A key point with graph-convolutional neural networks, are their ability to model the topological locality of the regions used to generate the connectivity matrices. Then, we will derive maps of predictive connections (i.e., saliency maps) in order to uncover which connections were learned by the network to be predictive of the brain states (Simonyan et al., 2013). Finally, by combining the probabilties predicted by the network with the maps of predictive connections we will model the transitions from one brain state to another. Such a model could completely change the current way of conducting scientific and clinical research in the field of neurostimulation with personalized medicine based on individual prediction of the neural effects of DBS.