Structure, dynamique et assemblage de complexes d'échafaudage dans la signalisation cellulaire MAPK

par Lenette Kjaer

Projet de thèse en Biologie Structurale et Nanobiologie

Sous la direction de Malene Ringkjobing jensen.

Thèses en préparation à l'Université Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant , en partenariat avec Institut de Biologie Structurale (laboratoire) et de Groupe flexibilité et dynamique des proteines par RMN (equipe de recherche) depuis le 01-10-2020 .


  • Résumé

    Les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) sont des composants des réseaux de transduction des signaux eucaryotes qui permettent aux cellules de répondre aux stimuli extracellulaires. Ici, nous nous concentrons sur la voie de signalisation JNK dont l'activation repose sur l'assemblage d'un complexe dit de super-échafaudage composé de deux protéines d'échafaudage en interaction intrinsèquement désordonnées, POSH et JIP1, la petite GTPase RAC1 et les trois kinases DLK à activation séquentielle, MKK7 ​​et JNK. Ce complexe de super-échafaudage assure un transfert de signal spécifique sur toute la voie de la GTPase à JNK via un mécanisme encore inconnu. Nous utiliserons la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN), en combinaison avec la cristallographie aux rayons X, la biophysique et les études cellulaires, pour obtenir une description de la résolution atomique de la façon dont ce complexe de super-échafaudage est assemblé, pour révéler l'interaction entre les deux protéines d'échafaudage POSH et JIP1 et pour élucider les mécanismes moléculaires associés au transfert de signaux à travers ce complexe hautement dynamique. Le projet fournit de nouvelles informations sur les détails structurels, dynamiques et mécaniques sous-jacents à la fonction des protéines d'échafaudage dans la signalisation cellulaire et en général sur le rôle régulateur des protéines intrinsèquement désordonnées en biologie. En outre, le projet offre une perspective importante pour le développement de médicaments ciblant des étapes spécifiques de ces voies de signalisation liées à la maladie.

  • Titre traduit

    Structure, dynamics and assembly of super-scaffolding complexes in MAPK cell signaling


  • Résumé

    Mitogen-activated protein kinases (MAPKs) are components of eukaryotic signal transduction networks that enable cells to respond to extracellular stimuli. Here, we focus on the JNK signalling pathway whose activation relies on the assembly of a so-called super-scaffolding complex composed of two interacting, intrinsically disordered scaffold proteins, POSH and JIP1, the small GTPase RAC1 and the three sequentially activating kinases DLK, MKK7 and JNK. This super-scaffolding complex ensures specific signal transfer across the entire pathway from the GTPase to JNK through a yet unknown mechanism. We will use nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, in combination with X-ray crystallography, biophysics and cellular studies, to obtain an atomic resolution description of how this super-scaffolding complex is assembled, to reveal the interplay between the two scaffold proteins POSH and JIP1 and to elucidate the molecular mechanisms associated with transfer of signals across this highly dynamic complex. The project provides novel insight into the structural, dynamic and mechanistic details underlying the function of scaffold proteins in cell signalling and in general into the regulatory role of intrinsically disordered proteins in biology. In addition, the project provides an important outlook for the development of drugs targeting specific steps of these disease-related signalling pathways.