Alimentation à base de plantes et risque de cancer du sein dans la cohorte E3N.

par Sanam Shah

Projet de thèse en Santé publique - épidémiologie

Sous la direction de Nasser Laouali.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique , en partenariat avec Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations (laboratoire) , Exposome et hérédité (equipe de recherche) et de Faculté de médecine (référent) depuis le 01-10-2020 .


  • Résumé

    Le cancer du sein est l'une des principales causes de morbidité et de mortalité chez les femmes. Il représente 1 cas de cancer sur 4 chez les femmes, avec environ 2,1 millions de nouveaux cas en 2018 [1] et il y a eu deux fois plus de nouveaux cas de cancer du sein chaque année que de nouveaux cas de cancer de tout autre site [2]. Il est frappant de constater que d'ici 2050, le nombre total de cas dans le monde atteindra 3,2 millions [3]. Le cancer du sein est le cancer le plus répandu en Europe, et en 2012 [4], il représentait un tiers de tous les décès liés au cancer [1] ; notamment, le Fonds mondial de recherche contre le cancer [5] a rapporté l'un des taux de cancer du sein les plus élevés en France, avec un taux standardisé par âge de 99,1 pour 100 000. Bien qu'il y ait eu une légère diminution de la mortalité [6], la tendance positive actuelle des taux d'incidence nécessite une compréhension et des recherches approfondies, comme l'a indiqué le Centre international de recherche sur le cancer [7]. Dans la communauté européenne, une femme sur huit développera la maladie avant l'âge de 85 ans. Les femmes de tous âges peuvent être touchées par le cancer du sein ; en Europe [1], 20 % des cas surviennent chez les femmes de moins de 50 ans, 36 % chez les femmes entre 50 et 64 ans, et les 44 % restants chez les femmes de plus de 64 ans. De nombreuses femmes sont donc touchées, y compris celles qui sont dans la fleur de l'âge et celles qui apportent une contribution importante au travail et à l'éducation de leur famille. Il est donc très important d'étudier plus en détail les facteurs de risque du cancer du sein, en particulier ceux qui conduisent à un cancer du sein avancée, afin d'améliorer les stratégies préventives. Les études épidémiologiques antérieures ont mis en évidence plusieurs facteurs de risque du cancer du sein. Cependant, on comprend mieux maintenant les différences de morbidité et de mortalité associées au cancer du sein selon la classification par grade, stade, récepteurs hormonaux et sous-types moléculaires [8-10]. A ce jour, il existe peu de preuves sur les facteurs de risque spécifiques associés aux différents sous-types de cancer du sein. Nous avons récemment rapporté des facteurs de risque spécifiques pour le cancer du sein avancé par rapport au cancer du sein précoce, en particulier le surpoids et l'obésité [10,11], mais nous n'avons pas encore étudié les associations spécifiques avec l'alimentation. Il existe un certain nombre de facteurs de risque établis pour le cancer du sein, notamment l'âge, l'exposition hormonale endogène et exogène, les antécédents familiaux de cancer du sein, la génétique, le mode de vie [12], la sédentarité, l'obésité, les antécédents reproductifs [2] et, enfin et surtout, les facteurs alimentaires [13]. Les recherches antérieures concernant le lien entre régime alimentaire et le risque de cancer du sein ont été régulièrement résumées dans les rapports du Fonds mondial de recherche contre le cancer. Alors que les premiers rapports mettaient l'accent sur les résultats des études cas-témoins, l'accent est maintenant mis sur les grandes cohortes qui permettent d'éviter les biais rétrospectifs. Cependant, il est toujours nécessaire de mener d'autres études à grande échelle afin de préciser les associations avec, par exemple, la viande, en particulier la viande transformée, les graisses ou les boissons sucrées. Un autre aspect intéressant de l'épidémiologie nutritionnelle consiste à étudier les effets de la substitution d'un aliment par un autre plus sain, afin de fournir des conseils préventifs efficaces. En effet, nous avons précédemment démontré dans notre cohorte qu'un régime méditerranéen/prudent n'était associé à un risque réduit de cancer du sein que chez les personnes ayant un apport énergétique raisonnable, puisque chez les femmes ayant un apport énergétique plus élevé, le régime alimentaire sain était associé à la consommation d'aliments moins sains, ce qui annulait l'effet bénéfique du régime méditerranéen/prudent [14]. Alors que la limitation de la consommation de viande rouge, viande transformée, boissons sucrées est recommandée par les agences de santé publique et que la taxation des boissons sucrées a été envisagée, il n'y a pas suffisamment de preuves de ce qui constitue les aliments de remplacement appropriés pour faire des recommandations. Étant donné le large échantillon de l'étude E3N (Etude Epidémiologique auprès de femmes de l'Education Nationale) et la capacité de tenir compte des facteurs cliniques et de mode de vie, le projet vise à explorer : 1- l'association entre la viande rouge, la viande transformée et les boissons sucrées, et le risque de cancer du sein, globalement et plus spécifiquement par grade, stade, statut des récepteurs hormonaux et sous-types moléculaires. 2- l'effet du remplacement de ces aliments par des aliments plus sains. 3- l'effet médiateur potentiel du surpoids et de l'obésité sur ces substitutions Population de l'étude et suivi La cohorte E3N, est une étude prospective française [16]. En bref, 98 995 femmes adhérentes à la Mutuelle Générale de l'Education Nationale ont été sélectionnées. Les femmes ont été recrutées dans la cohorte par le biais d'un questionnaire auto-administré, et ont été suivies deux fois par an par des questionnaires auto-administrés sur leur état de santé, le mode de vie, l'alimentation, les traitements, l'état de santé mentale, etc. En outre, pour chaque membre de la cohorte, le régime d'assurance maladie a fourni des données qui comprenaient tous les remboursements des dépenses de santé en ambulatoire depuis le 1er janvier 2004 ; ces données comprenaient les noms de marque, les doses et les dates de remboursement des médicaments. Le taux de réponse moyen à un questionnaire de suivi est de 83 %, avec une perte totale de suivi depuis 1990 inférieure à 3 %. Les informations sur les caractéristiques des tumeurs ont été extraites des rapports de pathologie. Les cancers du sein avancés seront définis comme des carcinomes de stade 2, 3 ou 4 selon la 7e édition de 2010 de l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Les cancers du sein de stade 1 seront considérés comme des cancers 'précoces' et les autres comme des cancers 'avancés' (AJCC, 2010). Le statut des récepteurs hormonaux sera considéré comme positif si la tumeur présent une expression des récepteurs d'œstrogènes ou des récepteurs de progestérone (coloration immunohistochimique ≥10%) ou les deux. Le stade, le grade, le statut des récepteurs hormonaux, le statut HER2 et l'histologie ont été complétés en utilisant les rapports cliniques et pathologiques originaux. Les participants éligibles sont ceux qui ont rempli le questionnaire alimentaire envoyé en 1993. Nous exclurons ensuite tous les cancers du sein prévalent, les femmes ayant des apports énergétiques extrêmes (c'est-à-dire inférieurs au 1er et supérieurs aux 99e percentiles de la distribution des apports énergétiques par rapport aux besoins énergétiques dans la population), et les femmes qui n'ont pas rempli de questionnaire de suivi après le questionnaire alimentaire. Il y a environ 8000 cas de cancer du sein dans la population étudiée. Analyse statistique L'ensemble de l'échantillon de la cohorte E3N sera utilisé, sauf pour l'analyse de médiation avec les niveaux de ferritine sérique. Pour cette analyse, nous utiliserons le sous-échantillon de la cohorte E3N inclus dans le consortium EPIC, qui dispose de données biologiques. Des modèles de régression de Cox seront utilisés pour estimer les rapports de risque et les intervalles de confiance à 95 % pour chaque groupe d'aliments et pour le remplacement de la viande rouge et de la viande transformée par d'autres sources alimentaires de protéines et pour les boissons sucrées par de l'eau, du thé ou du café non sucré. Les modèles de substitution pour la viande rouge et la viande transformée incluront toutes les sources alternatives de protéines (c'est-à-dire la volaille, le poisson, le fromage, le yaourt, le lait, les œufs, les légumineuses, les noix et les céréales) et pour la boisson sucrée, ils incluront l'eau potable, le thé ou le café non sucré. Une différence dans le coefficient bêta (c'est-à-dire les rapports de risque) par portion/jour sera utilisée pour estimer le rapport de risque pour chaque substitution spécifique d'intérêt [17]. Dans les analyses multivariables, les modèles seront ajustés sur l'âge (comme échelle de temps), l'apport énergétique (kcal/jour), le niveau d'éducation, l'activité physique, le statut tabagique et la consommation d'alcool (g/jour), l'IMC (kg/m2), les antécédents familiaux de diabète, l'hypertension et la dyslipidémie. Afin de mieux comprendre la relation entre les groupes d'aliments et le cancer du sein, nous utiliserons des modèles de médiation contrefactuelle [18,19] permettant une interaction exposition-médiateur, selon laquelle, par exemple, l'IMC représente à la fois un médiateur et un modificateur d'effet de la relation entre la consommation de boissons sucrées et le cancer du sein.

  • Titre traduit

    The association between dietary patterns and breast cancer risk in the E3N cohort.


  • Résumé

    Overview of the research Breast cancer (BC) is one of the leading causes of morbidity and mortality in women. It accounted for 1 in 4 cancer cases in women with estimated 2.1 million new cases in 2018 [1] and there have been twice as many new BC cases each year than new cases of cancer of any other site [2]. Strikingly, it is reported that by the year 2050, the total number of cases in the world would reach 3.2 million [3]. BC is the most common cancer in Europe, and in 2012 [4] it accounted for a third of all cancer-related deaths [1]; notably, the World Cancer Research Fund [5] has reported one of the highest rates of BC in France, with an age-standardised rate of 99.1 per 100,000. Although there has been a slight mortality decrease [6], the ongoing positive trend in incidence rates needs thorough understanding and research as reported by the International Agency for Research on Cancer [7]. One in eight women in the European community will develop BC before the age of 85. Women of all ages can be affected by BC; in Europe [1] 20% of cases occur in women under age 50, 36% occur in women between age 50 and 64, and the remaining 44% occur in women older than 64. Therefore many women are affected, including those in the prime of their lives, and women who make important contributions to work and in raising families. This would raise the disability-adjusted loss of life expectancy. Therefore, it is of great importance to further study factors leading to BC, especially those leading to advanced BC, and to gain evidence for preventive strategies. Prior epidemiological studies have provided us insights into risk factors for BC. However, there is new understanding of the differences in morbidity and mortality associated with BC according to classification by grade, stage, hormone receptors, and molecular subtypes [8–10]. However, to date, there is little evidence about specific risk factors associated with the different BC subtypes. We recently reported specific risk factors for advanced versus early breast cancer, especially overweight and obesity [10,11] but have not yet investigated specific associations with diet. There are a number of established risk factors for BC including age, endogenous and exogenous hormonal exposure, family history of BC, genetics, unhealthy lifestyle [12], sedentary habits, obesity, reproductive history [2], and last but not least, dietary factors [13]. Prior research relating diet to BC risk has been regularly summarized by the World Cancer Research Fund reports. While early reports emphasized results from case-control studies, emphasis is now put on large cohorts that permit to avoid retrospective bias. However, there is still a need for further large scale studies in order to precise the associations with e.g. meat especially processed meat, fats, or sweet drinks. Another interesting aspect of nutritional epidemiology is to investigate effects of substituting a food by another with a healthier one, in order to provide effective preventive advice. Indeed we previously demonstrated in our cohort that a Mediterranean/prudent diet was associated with a reduced BC risk only in those with reasonable energy intake, since in women with higher energy intake, the healthy diet was associated with consumption of less healthy foods that negated the beneficial effect of the Mediterranean/Prudent diet [14]. As regards beverages, there is consistent association between alcoholic beverages and BC risk, but recent studies also found associations with sweet drinks [14,15]. Given the large sample of the E3N (Etude Epidémiologique auprès de femmes de l'Education Nationale) study and the ability to account for clinical and lifestyle factors, the project aims to investigate: 1- the association between red meat, processed meat, and sweet beverages, and the risk of BC, overall and more specifically by grade, stage, hormone receptor status and molecular subtypes 2- the effect of substituting those foods with healthier foods 3- the potential mediating effect of BMI on these replacements Overall, this project should enable to publish at least three scientific papers. Research design and methodology Study Population and Follow-up The E3N cohort, is a French prospective study [16]. Briefly, 98,995 women were selected from the French national health insurance plan for teachers and coworkers, the Mutuelle Générale de l'Education Nationale. Women were enrolled in the cohort through a self-administered questionnaire, and were biannually followed by self-administered questionnaires on health conditions, lifestyle, diet, treatments, mental health status, etc. Furthermore, for each cohort member, the health insurance plan provided data that included all outpatient reimbursements for health expenditure since January 1, 2004; these data included brand names, doses, and dates of drug reimbursements. The average response rate to a follow-up questionnaire is 83%, with a total loss to follow-up since 1990 below 3%. Information on tumor characteristics was extracted from pathology reports. Advanced breast cancers will be defined as stages 2, 3 or 4 carcinomas according to the 2010 American Joint Committee of Cancer (AJCC) 7th edition. Stage 1 breast cancers will be considered as “early” cancers and the other as “advanced” (AJCC, 2010). Hormone receptor status will be considered positive if the tumor had either estrogen receptor or progesterone receptor expression (immunohistochemical staining ≥10%) or both. Stage, grade, hormone receptor status, HER2 status and histology were filled in using the original clinical and pathology reports. Eligible participants will be those that completed the dietary questionnaire sent in 1993. Then we will exclude all prevalent BC, women with extreme energy intakes (i.e. below the 1st and above the 99th percentiles of the energy intake over energy requirement distribution in the population), and women who did not complete any follow-up questionnaire after the dietary questionnaire. There are about 8000 cases of BC in our study population. Statistical analysis The entire E3N cohort sample will be used except for the mediation analysis with serum ferritin levels. For this analysis, we will use the sub-sample of the E3N cohort included in the consortium EPIC that has biological data. Cox regression models will be used to estimate hazard ratios and 95% confidence intervals for each food groups and for the replacement of red and processed meat by alternative food sources of protein and for sugar-sweetened beverages by drinking water, unsweetened tea or coffee). The substitution models for red and processed meat will include all alternative protein sources (i.e. poultry, fish, cheese, yogurt, milk, eggs, legumes, nuts and cereals) and for sugar beverage, they will include drinking water, unsweetened tea or coffee. A difference in beta-coefficients (i.e. log hazard ratios) per one serving/day will be used to estimate the hazard ratio for each specific replacement of interest [17]. In multivariable analyses, models will be adjusted for age (as the underlying timescale), energy intake (kcal/day), education levels, physical activity, smoking status and alcohol intake (g/day), BMI (kg/m2), family history of diabetes, hypertension and dyslipidaemia. In order to better understand the relation between foods groups and BC, we will used counterfactual mediation models [18,19] allowing for exposure-mediation interaction , according to which, for example, BMI represents both a mediator and an effect modifier of the relation between sugar beverage intakes and BC. Expected result For each specific objective, the underlying assumptions are as follows: H1: Red and processed meat intake is positively associated with BC and replacing red and processed meat with poultry, fish, milk, eggs or legumes is associated with a lower rate of BC. In addition, these associations are partially mediated by serum ferritin levels. H2: Sugar sweetened drink intake is positively associated with BC and replacing sugar sweetened drink with drinking water or unsweetened tea or coffee as alternatives will lowered the incidence of BC significantly. In addition, these associations are partially mediated by BMI especially in women with advanced stage of BC. In the context of the current and long-standing controversy over the health effect of adequate intake of food groups like protein and sugar beverages, there is insufficient evidence of what constitutes appropriate replacement of red meat, processed meat and sugar beverages to make recommendations. This thesis project, conducted in a large prospective French cohort survey, will allow for generating new evidence to consider in population-based interventions. By going further in exploring the role of ferritin and BMI in the impact of food substitution on BC overall and by the stage at diagnosis and estrogens receptor types, it will allow the more precise identification of risk profiles for this cancer and it will eventually allow the updating of dietary recommendations for BC.