MODIFICATIONS POST-TRANSLATIONNELLES DES PROTÉINES EXTRACELLULAIRES ET PROGRESSION DE LA STÉATOSE À LA NASH

EXTRACELLULAR PROTEINS POST-TRANSLATIONAL MODIFICATIONS AND STEATOSIS TO NASH TRANSITION

• Auteur / Autrice : Tung son Nguyen
• Direction : Nicolas Moniaux
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Foie

Matrice extracellulaire

Oxydation

Stéatohépatite non-liée à l'alcool

Carcinome hépatocellulaire

Liver

Extracellular matrix

Oxidation

Non-alcoholic steatohepatitis

Hepatocellulair carcinoma

Résumé

L'épidémie actuelle d'obésité et de diabète s'accompagne par le développement d'une maladie dénommée stéatose hépatique non liée à l'alcool (NAFLD), qui vas de la stéatose simple à la stéatohépatite non liée à l'alcool, la cirrhose, et le carcinome hépatocellulaire. La stéatose première étape de ce continuum de maladie caractérisée par l'accumulation de gras en excès dans le foie, est souvent considérée comme une maladie peu sérieuse. Cependant, 5% des patients atteint de stéatose progressent vers une phase plus avancée de la maladie pouvant menée à la mort des patients. Les mécanismes moléculaire et cellulaires responsables de la transition stéatose NASH sont encore inconnus rendant le diagnostique précoce des patients à risque impossible. Il est proposé que le stress oxydatif serait l'un des facteurs clés de l'évolution de cette maladie. Notre hypothèse de travail est que la nature des protéines de l'environnement extracellulaire en situation de stéatose et leur modifications oxydatives sont responsables de la transition de la stéatose à la NASH. Pour valider notre hypothèse de travail, nous proposons 1) de caractériser la quantité et la qualité des protéines composant l'environnement extracellulaire en situation de stéatose, 2) d'identifier parmi ces protéines celle qui sont sélectivement oxydées suivant différents niveaux de stress oxydatif, 3) d'analyser leur capacité à induire une réponse cellulaire et 4) de développer un test sanguin basé sur les découvertes réalisées afin de stratifier les patients à risque de progresser vers la NASH.

The current pandemic of obesity and diabetes is accompanied by the development of a continuum of illness named Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases (NAFLD) that ranges from steatosis to non-alcoholic steatohepatitis (NASH), cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Steatosis, the first step of this continuum, characterised by an accumulation of excess fat within the liver, is often considered as a non-serious condition. However, 5% of patients with steatosis will progress to a more advanced end-stage form of the illness. The molecular and cellular mechanisms underlying the transition from a simple steatosis to NASH remain unclear making the early diagnostic of patients at risk to progress impossible. Oxidative stress is suspected to be one of the key drivers for disease progression. 1 Our working hypothesis is that the nature of proteins composing the extracellular compartment in steatosis situation and their oxidative status drive the transition from steatosis to NASH. To validate our working hypothesis, we propose to 1) characterise the quantity and quality of proteins composing the extracellular environment during steatosis, 2) identify among them those selectively oxidised upon various level of stress, 3) analyse their capacity to induce a cellular response, and 4) develop a blood test based on our discoveries to screen patients at risk to progress to NASH.