Molécules amphiphiles thermolabiles assemblées en vecteurs micellaires combinant la délivrance ciblée de médicaments et l'immunorestauration pour la thérapie antitumorale

par Stéphane Hoang

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Edmond Gravel et de Martin Hruby.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay en cotutelle avec l'Institute of Macromolecular Chemistry , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes , en partenariat avec Médicaments et Technologies pour la Santé (laboratoire) et de Faculté des sciences d'Orsay (référent) depuis le 01-10-2020 .


  • Résumé

    L'objectif de ce projet de doctorat est de concevoir des plateformes nanométriques basées sur des nanoparticules génératrices de chaleur encapsulées dans des micelles thermo-sensibles. La première étape du programme de travail sera la synthèse de molécules amphiphiles à assembler en micelles nanométriques. Les amphiphiles devraient combiner des caractéristiques spécifiques : i. propriétés d'auto-assemblage ; ii. biocompatibilité du groupe de tête polaire ; iii. thermo-labilité associée à la génération de radicaux pour l'activité biologique. À cet égard, les dérivés d'esters de Barton seront synthétisés à partir de l'acide 2-bromoisonicotinique, comme indiqué dans le schéma 1 (voir fichier joint). Dans ces molécules, les chaînes stéaryle et poly(éthylène glycol) (PEG) constitueront respectivement les régions lipophiles et hydrophiles, permettant la formation de micelles en milieu aqueux. La présence de chaînes de PEG à la surface des micelles favorisera leur biocompatibilité et leur permettra d'atteindre passivement la zone tumorale grâce à une perméabilité locale de la vascularisation (effet EPR). Un motif d'acyloxypyridine-2(1H)-thione, de son côté, sera responsable de la thermo-labilité de la structure et de sa cytotoxicité déclenchée par la formation de radicaux via une décarboxylation induite thermiquement. La deuxième étape du programme de travail consistera à encapsuler des nanoparticules métalliques (par exemple de l'or) dans des micelles et à étudier les propriétés de génération de chaleur du système sous l'activation de la lumière proche infrarouge. La génération locale de chaleur au niveau du site de la tumeur par stimulation des particules déclenchera deux phénomènes complémentaires : i) la dégradation des micelles conduisant à la libération locale de radicaux libres cytotoxiques et ii) la restauration de la réponse immunitaire dans l'environnement de la tumeur. La cytotoxicité des radicaux associés à l'immunostimulation devrait permettre une grande efficacité thérapeutique contre les cellules cancéreuses tout en limitant les effets indésirables, grâce à l'application d'un stimulus contrôlé spatio-temporellement (par exemple, laser proche infrarouge, champ magnétique). L'étape finale du programme de travail sera l'évaluation du système nanométrique dans des conditions biologiquement pertinentes. Le programme de travail général comprendra les tâches suivantes 1) synthèse organique d'amphiphiles thermo-réactifs qui seront assemblés en micelles avec différentes chimies de surface ; 2) formation de micelles à partir de l'auto-assemblage des amphiphiles produits 3) la synthèse et l'encapsulation de nanoparticules métalliques (or, oxydes de fer, etc.) ; 4) la caractérisation des assemblages supramoléculaires ; 5) l'étude des objets sous le stimulus choisi (par exemple, lumière NIR, champ magnétique) en ce qui concerne la chaleur générée et les radicaux libres Cela conduira à l'évaluation biologique des objets en collaboration avec notre partenaire biologiste consistant en 6) l'évaluation de leur toxicité par des expériences in vitro avec différentes lignées cellulaires (voies d'internalisation) ; 7) la preuve de concept in vivo et l'étude des propriétés de ciblage des micelles produites pour des applications thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Thermo-labile amphiphilic molecules assembled into micellar nanocarriers for tumor therapy through targeted drug-delivery and immunorestoration


  • Résumé

    The objective of this PhD project is to design nanometric platforms based on heat-generating nanoparticles encapsulated in thermo-responsive micelles. The first stage of the work program will be the synthesis of amphiphilic molecules to be assembled into nanometric micelles. The amphiphiles should combine specific features: i. self-assembly properties; ii. biocompatibility of the polar head group; iii. thermo-lability associated with the generation of radicals for biological activity. In this regard, Barton ester derivatives will be synthesized from 2-bromoisonicotinic acid, as shown in scheme 1 (see attached file). In these molecules, the stearyl and poly(ethylene glycol) (PEG) chains will constitute the lipophilic and hydrophilic regions, respectively, allowing the formation of micelle in aqueous medium. The presence of PEG chains at the surface of the micelles will promote their biocompatibility and allow them to passively reach the tumor area thanks to local leaky vasculature (EPR effect). The acyloxypyridine-2(1H)-thione scaffold, on the other hand, will be responsible for the thermo-lability of the structure and for its triggered cytotoxicity through the formation of radicals via a thermally induced decarboxylation. The second stage of the work program will be the encapsulation of metal nanoparticles (e.g. gold) into micelles and the study of the heat generating properties of the system under near-infrared light activation. Local heat generation at the tumor site through stimulation of the particles will trigger two complementary phenomena: i) the degradation of the micelles leading to the local release of cytotoxic free radical species and ii) the restoration of the immune response in the tumor environment. The cytotoxicity of the radicals associated to the immuno-stimulation should provide high therapeutic efficacy against cancer cells while limiting adverse effects, thanks to the application of a spatiotemporally controlled stimulus (e.g. near infrared laser, magnetic field). The final stage of the work program will be the evaluation of the nanometric system under biologically relevant conditions. The general work program will consist in the following tasks: 1) organic synthesis of thermo-responsive amphiphiles that will be assembled into carriers with different surface chemistries; 2) formation of micelles from the self-assembly of the produced amphiphiles 3) synthesis and encapsulation of metal nanoparticles (gold, iron oxides etc.); 4) characterization of the supra-molecular assemblies; 5) study of the objects under the chosen stimulus (e.g. NIR light, magnetic field) as regards the generated heat and free radicals This will lead to the biological evaluation of the objects in collaboration with our biologist partner consisting in: 6) assessment of their toxicity by in vitro experiments with different cell lines (internalization pathways); 7) in vivo proof of concept and the study of the targeting properties of the produced micelles for therapeutic applications.