Modulation sélective des voies de signalisation du récepteur FSH in vivo, conséquences sur les fonctions ovariennes et testiculaires.

par Anielka Zehnaker

Projet de thèse en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Eric Reiter.

Thèses en préparation à Tours , dans le cadre de Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV , en partenariat avec Physiologie de la Reproduction et des Comportements (laboratoire) depuis le 01-10-2020 .


  • Résumé

    L'hormone folliculo-stimulante (FSH) joue un rôle majeur dans la fonction de reproduction chez le mâle et chez la femelle. La majorité des traitements hormonaux qui sont utilisés pour contrôler la reproduction, aussi bien chez les animaux de rente qu'en médecine humaine, ciblent le récepteur de la FSH (RFSH). En procréation médicalement assistée, l'utilisation de la FSH nécessite de nombreuses injections répétées, induit un risque de Syndrome d'Hyperstimulation Ovarienne alors que 9 à 24% des patientes ne répondent pas du tout au traitement. Des hommes infertiles sont également traités avec de la FSH même si l'efficacité de cette pratique demeure débattue. Chez les animaux de rente, les traitements actuels posent d'importants problèmes : immunogénicité, risques sanitaires, problèmes de bien-être associés à la collecte de gonadotrophines. Sur le plan mécanistique, l'activation du RFSH conduit à l'induction de la cascade Gαs, AMPc, PKA, CREB. Mais, il est maintenant bien établi que la FSH induit également d'autres mécanismes de transduction faisant notamment intervenir d'autres protéines G (i.e. : Gαi et Gαq) et les β-arrestines. L'importance pour la fonction de reproduction de ces voies alternatives reste très largement incomprise. Dans cette thèse, nous proposons de tester in vivo des approches originales de modulation sélective (i.e. capables d'induire ou d'inhiber sélectivement certains mécanismes de couplage) du RFSH et leurs conséquences sur la reproduction dans le modèle souris. Nos travaux récents (thèse de F. De Pascali) ont en effet débouché sur l'identification de nanobodies (VHH), de petits ligands chimiques et de conjugués nanobody-petit ligand chimiques, tous capables de moduler sélectivement (biais pharmacologiques) les couplages du RFSH in vitro. Aucune de ces nouvelles molécules n'a été testée in vivo à ce jour.

  • Titre traduit

    Selective modulation of FSH receptor-induced signaling pathways in vivo, consequences on ovarian and testicular functions.


  • Résumé

    Follicle stimulating hormone (FSH) plays a major role in reproductive function in both males and females. The majority of treatments used to control reproduction in breeding animal or in human medicine, target the FSH receptor (FSHR). In medically assisted procreation, the use of FSH implies numerous repeated injections; induce a risk of Ovarian Hyperstimulation Syndrome whereas 9 to 24% of women do not respond at all. Infertile men are also treated with FSH albeit the efficacy of this approach remains debated. In breeding animals, current treatments raise important concerns: immunogenicity, risk of sanitary problems, welfare issues associated with the collect of gonadotropins. From a mechanistic standpoint, FSHR activation leads to the induction of the Gαs, cAMP, PKA, CREB signaling pathway. However, it is now well established the FSH also triggers additional transduction mechanisms involving other G proteins (i.e. : Gαi and Gαq) and β-arrestins amongst others. The importance of these alternative transducers for the reproductive function remain largely unknown. In this thesis, we will assess in vivo different original approaches allowing selective modulation (i.e. compounds capable of selectively inducing or inhibiting a subset of transducing mechanisms) of the FSH and of their functional consequences on reproduction in mice models. Indeed, our recent studies (F. De Pascali PhD thesis) have led to the identification of nanobodies (VHH), of small chemical ligands (SCL) and of VHH-SCL conjugates, all capable of selectively modulate (pharmacological bias) the different coupling mechanisms at the FSHR. None of these molecules have been tested in vivo yet.