Une thérapie combinée GLP-1/GIP dans le diabète de type 2 présente-t-elle un avantage pour préserver la fonction et la survie de l'îlot pancréatique ?

par Nour Zaïmia

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Magalie Ravier.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle (laboratoire) et de THÉRAPEUTIQUES INNOVANTES POUR LE DIABÈTE : COMPRÉHENSION ET CORRECTION DU DYSFONCTIONNEMENT ET DE LA PERTE DE SÉCRÉTION D'INSULINE (equipe de recherche) depuis le 01-10-2020 .


  • Résumé

    Introduction : Le diabète de type 2 (DT2) est lié à une insuffisance de sécrétion d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas[1]. Cette dernière est régulée par le métabolisme du glucose, et est modulée par des hormones comme le GLP-1 [2] et le GIP [3], qui sont sécrétées par les cellules intestinales L et K, respectivement, lors de la prise alimentaire. Le GLP-1 et le GIP agissent par l'intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs : GLP-1R et GIPR) via l'activation de kinases cellulaires. Le GLP-1R [2], peut interagir avec les bêta-arrestines (ARRB1 et ARRB2) [4] (Fig1). L'implication des ARRBs dans la signalisation du GIPR [3] est plus débattue. Nous avons rapporté que ARRB2 joue un rôle clé dans la régulation de la masse des cellules bêta [5], et nos données récentes montrent que ARRB2 module la sécrétion d'insuline de façon opposée en réponse au GLP-1 et au GIP, avec des voies de signalisation différentes pour un même couplage à la protéine G(alpha)s. Une diminution d'expression d'ARRB2, comme observée dans les îlots humains en conditions diabétogènes, pourrait donc moduler de façon différentielle les signalisations des GLP-1R et GIPR. Les agonistes du GLP-1R (GLP-1RA), qui constituent une nouvelle classe majeure de médicaments antidiabétiques, ont déjà des effets bénéfiques notables sur la régulation de la glycémie. Les recherches actuelles consistent donc à augmenter leur efficacité. L'utilisation combinée de médicaments ayant des mécanismes d'action complémentaires est désormais privilégiée. A l'inverse du GLP-1 [2], l'effet insulinotrope du GIP [3], n'est pas préservé chez les patients ayant un DT2. Néanmoins, comme le GIP a des effets métaboliques positifs sur le tissu adipeux, des effets centraux avec réduction de la prise alimentaire et du poids, son utilisation a été reconsidérée pour une utilisation en bithérapie (GLP-1/GIP) combinant les effets bénéfiques de deux hormones métaboliques en une seule molécule [6,7] (double agoniste GLP-1R/GIPR ou Tirzépatide). Dans deux études cliniques de phase II chez des patients DT2 [7], le Tirzépatide a montré une meilleure efficacité du contrôle glycémique en comparaison au GLP-1 seul [7,8]. Toutefois l'impact du Tirzepatide sur la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatique reste à déterminer. Par ailleurs l'efficacité du Tirzepatide n'a même pas été comparée à celle du GLP-1 ou du GIP, et l'implication des ARRBs n'a pas été considérée. Ce sont des points cruciaux à aborder, car une diminution d'expression des ARRBs dans le DT2 modulerait de façon différentielle la signalisation du GLP-1R et du GIPR. But: Nous déterminerons précisément les avantages et les inconvénients d'un double agoniste GLP-1R/GIPR au regard du GLP-1 seul pour la fonction et la survie des cellules bêta saines/pathologiques. Méthodes: Pour cela nous utiliserons des approches technologiques innovantes, maîtrisées dans l'équipe, telles que l'utilisation de sondes fluorescentes exprimées génétiquement dans les cellules bêta de souris (souris sauvages ou Arrb1-/-, Arrb2-/-, Arrb1+/-/Arrb2+/-), des cellules bêta clonales humaines (cellules EndoCbêtaH1) et des cellules bêta humaines primaires. Nous enregistrerons sur cellules vivantes les cinétiques d'activation des différents acteurs impliqués (PKA, Epac2, ERK1/2, PKC, [Ca2+]c...) [5,9] par microscopie conventionnelle ou de pointe tels que le TIRF [9] ou le confocal. Les autres techniques abordées seront la biologie moléculaire, mesures de paramètres physiologiques (dosage de insuline…)[5,9].

  • Titre traduit

    Is there an interest of a combined GLP-1/GIP therapy in type 2 diabetes to preserve the function and survival of pancreatic islets?


  • Résumé

    Rationale Type 2 diabetes (T2D) is associated with insufficient insulin secretion by pancreatic beta-cells from the islets of Langerhans [1]. Insulin secretion is regulated by glucose metabolism, and is modulated by hormones such as GLP-1 [2] and GIP [3] that are secreted by the intestinal L and K cells, respectively, during food intake. GLP-1 and GIP act through G-protein coupled receptors (GPCRs: GLP-1R and GIPR) and the following activation of cellular kinases. Few studies also report the involvement of the scaffold proteins beta-arrestins (ARRB1 and ARRB2) for GLP-1R (Fig1) [2,4]. The involvement of ARRBs in GIPR signaling is more debated [3]. Our published data showed that ARRB2 is involved in the regulation of the beta-cell mass [5], and our unpublished data show that ARRB2 modulates insulin secretion in opposite ways in response to GLP-1 and GIP, with different signaling pathways for the same coupling to the G(alpha)s protein. A decrease in ARRBs expression, as observed in human islets under diabetogenic conditions, could therefore differentially modulate the GLP-1R and GIPR signaling. Existing therapies using GLP-1 already have significant beneficial effects on blood sugar regulation. Current research therefore consists of improving their effectiveness. The combined use of drugs with complementary mechanisms of action is now favored in the treatment of T2D. Unlike GLP-1 [2], the insulinotropic effect of GIP [3] is not preserved in patients with T2D. However, as GIP has positive metabolic effects on adipose tissue, central effects with reduced food intake and weight, the use of GIP has been reconsidered in dual therapy (GLP-1/GIP) combining beneficial effects of two metabolic hormones in a single molecule [5,6] (dual agonist GLP-1R/GIPR or Tirzepatide). In two phase II clinical studies in T2D patients [6], Tirzepatide showed better efficacy of glycemic control and weight loss compared to GLP-1 alone [6,7]. However, it should be noted that the impact of Tirzepatide on insulin secretion reamins to establish. Furthermore, the efficacy of Tirzepatide has not even been compared with that of GLP-1 or GIP, and the involvement of ARRBs has not been considered. These are crucial points to address, since a decreased expression of ARRBs in DT2 would differentially modulate the signaling of GLP-1R and GIPR. Aim We will precisely determine the advantages and disadvantages of a dual GLP-1R/GIPR agonist compared to GLP-1 alone for the function and survival of healthy and pathological beta cells. Methods We will use innovative technological approaches, handled by the team, such as the use of fluorescent probes genetically expressed in mouse beta-cells (wild type or Arrb1-/-, Arrb2-/-, Arrb1+/-/Arrb2+/- mice), human clonal beta-cells (EndoCbetaH1 cells) and human beta-cells. We will measure on living cells the kinetics of activation of the different actors involved (PKA, Epac2, ERK1/2, PKC, [Ca2+]c ...) [5,9] by conventional or state of the art microscopy such as TIRF [9] or confocal. Other technical approaches such as molecular biology or the assay of insulin release will also be used [5,9].