Déterminants moléculaires du vieillissement : la déamidation séquentielle de Bcl-xL comme outil.

par Axel Boudier-lemosquet

Projet de thèse en Biologie Cellulaire et Physiopathologie

Sous la direction de Muriel Priault.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé , en partenariat avec Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires (laboratoire) et de Mitochondries, stress et mort cellulaire (equipe de recherche) depuis le 21-09-2020 .


  • Résumé

    Le vieillissement est un processus physiologique qui modifie les fonctions cellulaires au sein de tous les tissus d'un organisme. Caractériser les déterminants génétiques du vieillissement est un enjeu d'avenir pour la santé publique puisque (1) l'espérance de vie des populations des pays industrialisés s'allonge de plus en plus, et que (2) l'âge est un facteur de risque pour le développement de certaines pathologies. La déamidation des protéines est une modification post-traductionnelle spontanée qui, avec le temps, transforme les résidus Asparagine en Aspartates/Iso- Aspartates. La modification permanente qui en résulte altère les fonctions des protéines concernées. L'oncogène Bcl-xL possède 2 sites de déamidation : l'Asn52 et l'Asn66. Nous avons montré que la déamidation procède séquentiellement : d'abord par le résidu 52, puis par le résidu 66. Cette thèse aura 2 objectifs : - poursuivre la caractérisation des modifications fonctionnelles provoquées par la déamidation de Bcl-xL. Nos résultats in vivo montrent que la déamidation de Bcl-xL diminue la taille des tumeurs développées par les souris xénogreffées, et que le processus est dépendant de l'autophagie. Nos expériences in vitro montrent aussi un rôle de la teneur en oxygène. Nous explorons sur cellules en culture les voies de signalisation mises en oeuvre. - nous utiliserons aussi la déamidation de Bcl-xL comme biomarqueur d'âge et mettrons en œuvre des expériences pour comprendre pourquoi certains tissus murins accumulent la forme double déamidée de Bcl-xL alors que dans d'autres seule la forme mono-déamidée est observée, quel que soit l'âge de l'animal.

  • Titre traduit

    Molecular basis of aging: sequential deamidation of Bcl-xL as a tool


  • Résumé

    Aging is a physiological process that modifies cellular functions within all the tissues of a given organism. The characterization of genetic determinants of aging is a timely concern in with respect to public health since (1) the life-span of populations in industrialized countries regularly increases, and (2) age is an aggravating factor for certain pathologies. Deamidation is a spontaneous post-translational modification that, with time transforms Asparagine residues into Aspartates/Iso- Aspartates. The ensuing permanent modification entails functional alterations of the proteins. Bcl-xL is an oncogene that harbors 2 sites of deamidation : Asn52 and Asn66. We found that deamidation is a sequential process starting on Asn52 and ending on Asn66. The purpose of this thesis will be: - to pursue the characterization of the functional modifications resulting from Bcl-xL deamidation. Our previous in vivo experiments showed that deamidation decreases the size of tumors in xenografted mice, and that the process is dependent on autophagy. Our in vitro experiments also show that oxygen concentration plays a role. We carry out experiments in cultured cells to investigate the signaling pathways involved. - we will use Bcl-xL deamidation as a biomarker of age and will design experiments to delineate why in some mice tissues Bcl-xL can undergo a double deamidation, while in others Bcl-xL remains under the monodeamidated state regardless of the age of the animal.