Rôle de la β-caténine dans le dialogue entre les cellules B tumorales et leur microenvironnement

par Souhail Ouriemmi

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Dominique Ledoux.

Thèses en préparation à Paris 13 , dans le cadre de École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) depuis le 01-01-2017 .


  • Résumé

    La leucémie lymphocytaire chronique se caractérise par l'accumulation de lymphocytes B CD5 + dans le sang, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes secondaires. Cette accumulation est due en grande partie à l’altération de la voie de signalisation du BCR et à la communication avec le microenvironnement. Dans la quête de la base moléculaire de l’interaction entre les cellules tumorales et le microenvironnement, nous portons une attention particulière à la β-caténine qui, dans les différents types cellulaires, contrôle la survie par son rôle dans la voie de signalisation Wnt. Etant donné que la β-caténine joue également un rôle dans la régulation des structures d'adhésion cellulaire, nous étudions le rôle de cette protéine dans le dialogue des cellules B de LLC et du microenvironnement tumoral. Dans un modèle de co-culture, la β-caténine est rapidement stabilisée dans les cellules B de la CLL. Cependant, contrairement à une stimulation Wnt, la stabilisation de la β-caténine dépend de la tyrosine kinase BTK, un effecteur connu de la voie du BCR et des voies de signalisation des récepteurs aux chimiokines. Ainsi, les signaux du microenvironnement génèrent une forme spécifique de β-caténine qui participe à l'augmentation de la survie cellulaire et régule l'adhésion des cellules tumorales au microenvironnement. En effet, l'analyse de la β-caténine dans les cellules B de LLC en contact avec le composant stromal révèle que la β-caténine a une distribution cellulaire différente de celle des cellules en suspension. La β-caténine est un effecteur des voies de signalisation activées par le microenvironnement dans les cellules B de LLC. Son rôle de co-activateur de transcription et de régulateur d'interaction cellule-cellule est en jeu lorsque les cellules B de LLC sont cultivées en présence de cellules stromales. En tant qu'activateur de transcription, la β-caténine augmente la transcription des gènes de survie. Et en tant que régulateur cellulaire des contacts cellulaires, il favorise les interactions des cellules avec le microenvironnement afin de renforcer les signaux de survie.


  • Résumé

    Chronic lymphocytic leukemia is characterized by the accumulation of CD5+ B lymphocytes in the blood, bone marrow and secondary lymphoid organs. This accumulation is largely due to the alteration of the BCR signaling pathway and the communication with the microenvironment. In the quest of the molecular basis of the cross-talk between tumor cells and the microenvironment we turned our attention to -catenin that, in multiple cell types, controls cell survival as effector of the Wnt signaling pathway. Since -catenin has also a role in the regulation of cell adhesion structures, we inquired the role of this protein in the cross-talk of tumor B-CLL and the tumor microenvironment. To mimic the microenvironment we established co-culture systems of CLL- B cells and human bone marrow stromal cells, HS-5. In the co-culture, -catenin is rapidly stabilized in the CLL B-cells that are in suspension on the stromal cells as in response to Wnt activating agents. However, differently from a Wnt stimulation the microenvironment-driven stabilization of -catenin depends on the tyrosine kinase BTK, a known effector of the BCR and chemokines signaling pathways. Moreover, the comparison of Wnt-dependent versus the microenvironment-dependent stabilization of -catenin shows a different transcriptional outcome indicating that -catenin associates with a different set of transcription factors in the two conditions. Thus, the analysis of -catenin in the B-CLL cells in contact with the stromal component reveals that -catenin has a different cellular distribution as compared to that in the suspension cells. -catenin is an effector of the signaling pathways activated by the microenvironment in B-CLL cells. Both its role as a transcriptional co-activator and cell-cell interaction regulator are at play when B-CLL are cultured in presence of stromal cells. As transcriptional activator -catenin increases the transcription of survival genes. As regulator of cell to cell contacts, it favors the interactions of tumor cells with the microenvironment to reinforce the survival signals.