Bisphenol S, stress oxydant et reproduction femelle.

par Claire Fougere (Vignault)

Projet de thèse en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Fabrice Guerif.

Thèses en préparation à Tours , dans le cadre de Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV , en partenariat avec Physiologie de la Reproduction et des Comportements (laboratoire) depuis le 25-10-2019 .


  • Résumé

    Les produits de synthèse utilisés dans les domaines industriel, pharmaceutique, agroalimentaire, ou de l'agriculture sont retrouvés dans notre environnement. Ils pourraient exercer des actions néfastes sur la reproduction via leurs effets de perturbateurs endocriniens. Parmi ces produits se trouvent les bisphenols (BP), qui sont utilisés très couramment dans la fabrication de polycarbonates et résines plastiques, avec des usages domestiques, notamment agro-alimentaires (revêtement des canettes et boîtes de conserve, cosmétiques...) et des usages industriels (revêtements de cuves et canalisations, certains équipements médicaux...). Le chef de file des BP est bien connu, c'est le BPA (bisphénol A) qui présente des effets délétères sur la reproduction mâle et femelle aux niveaux hypothalamique et gonadique dans des modèles animaux. Ainsi présumé toxique pour la reproduction humaine via ses effets perturbateurs endocriniens, le BPA a été interdit en France en agro-alimentaire par l'agence chimique européenne en 2012 (Loi n°2012-1442). Toutefois, des analogues structuraux (BPS, BPAF, BPF...) ont émergé, considérés comme des alternatives par les industriels. En Asie et aux USA, les BP (surtout, A, F, S et AF) sont retrouvés dans les liquides biologiques humains (sang, urine et liquide folliculaire (proche de l'ovocyte)). Les autres BP pourraient avoir les mêmes propriétés néfastes sur la reproduction que le BPA. Néanmoins des compléments d'évaluation sont nécessaires. Par ailleurs, il a été montré récemment que le BPA et le BPS pourraient augmenter le stress oxydatif au niveau ovarien dans des modèles rongeurs ou porcin, altérant potentiellement la qualité des gamètes. De plus, un défaut de la régulation du stress oxydatif serait impliqué dans plusieurs pathologies de la reproduction humaine, telles que le syndrome des ovaires polykystiques, l'endométriose et des infertilités inexpliquées. Un contrôle fin du stress oxydatif est essentiel à la fertilité, or actuellement aucune donnée n'existe chez l'humain quant aux effets de ces BP seuls ou à leurs effets cocktails potentiels avec d'autres polluants environnementaux. Dans ce contexte, les objectifs de la thèse sont d'étudier les effets du BPS (un des BP les plus utilisés actuellement) et les mécanismes d'action impliqués en lien avec le stress oxydatif sur les cellules ovariennes in vitro. Les effets du BPS seront d'abord étudiés sur la folliculogenèse basale en se focalisant plus particulièrement sur la transition follicule préantral – follicule antral grâce à un modèle ovin de culture de follicules ovariens. La croissance folliculaire et l'apparition de l'antrum seront suivis pendant 18 jours et le stress oxydatif sera mesuré. Les effets et les mécanismes d'action du BPS, seul ou en présence d'un autre polluant environnemental, l'éthinylestradiol (produit pharmaceutique et œstrogène de synthèse), seront étudiés sur les fonctions des cellules de granulosa humaines. La viabilité, la prolifération, la stéroïdogenèse de ces cellules, ainsi que plusieurs marqueurs de stress oxydatif seront mesurés. Les voies de signalisation impliquées dans le métabolisme énergétique, la prolifération cellulaire et la stéroïdogenèse (AMPc, PKA, MAPK ERK ½...) seront explorées. Enfin, une analyse transcriptomique par séquençage d'ARN sera également réalisée après exposition aux polluants.

  • Titre traduit

    Bisphenol-S, oxidative stress and female reproduction.


  • Résumé

    Synthetic products used in the industrial, pharmaceutical and agri-food sectors or in agriculture are present in our environment. They could have adverse actions on reproduction through their effects of endocrine disruptors. Among these products, we find bisphenols (BP), which are very frequently used for the production of polycarbonates and plastic resins used for domestic uses, as agri-food uses (protecting coating of drink and tin cans, cosmetics…) and industrial uses (coating of tanks and pipelines, some medical devices…). The well-known leader of BP is the BPA. It has deleterious effects on male and female reproduction at the hypothalamic and gonadic levels in animal models. In France, the European chemical agency has banned the BPA in agri-food sector since 2012 (law No. 2012-1442), due to its presumed toxic effects of endocrine disruptor on human reproduction. However, structural analogs (BPS, BPAF, BPF…) have emerged, since they are considered as alternatives by manufacturers. In Asia and USA, BP (especially A, F, S and AF) are found in human biological fluids (blood, urine, follicular fluid (near the oocyte)). The other BP could have the same adverse properties as BPA on reproduction, but additional information are required. Furthermore, recent studies have shown that BPA and BPS could increase oxidative stress in rodent and porcine ovaries thus potentially altering the quality of the gametes. Besides, an altered regulation of oxidative stress could be involved in several pathologies of human reproduction, as polycystic ovary syndrome, endometriosis and unexplained infertilities. A fine control of oxidative stress is essential for fertility, but no data are currently available in human on the potential effects of the BP alone or in combination with other environmental pollutants. In this context, the objectives of the thesis are to study the effects of the BPS (one of the most BP currently used) and the involved mechanisms of action in relation with oxidative stress on ovarian cells in vitro. Firstly, the effects of BPS will be studied on basal folliculogenesis and more specifically on the transition of the preantral follicle to the antral follicle thanks to an ovine model of ovarian follicle culture. The follicular growth and the appearance of the antrum will be monitored for 18 days and the oxidative stress will be measured. The effects and the mechanisms of action of BPS, alone or with another environmental pollutant, the ethinylestradiol (pharmaceutical product and synthetic estrogen), will be studied on the functions of human granulosa cells. The viability, proliferation, steroidogenesis of these cells and several markers of oxidative stress will be measured. The signalling pathways involved in energy metabolism, cell proliferation and steroidogenesis (AMPc, PKA, MAPK ERK ½...) will be investigated. Finally, a transcriptional analysis by RNA sequencing will be also realised after exposition to pollutants.