Événements Indésirables Systémiques des Médicaments anti - VEGF administrés par voie intra-vitréenne

par Nadège Ngo Ntjam

Projet de thèse en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Theodora Bejan-Angoulvant.

Thèses en préparation à Tours , dans le cadre de Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV , en partenariat avec Thibault (laboratoire) depuis le 04-11-2019 .


  • Résumé

    Responsable de l'encadrement : -Pr Theodora Bejan-Angoulvant, Médecin, PU-PH, HDR - EA 7501 GICC, Université de Tours -Service de Pharmacologie Médicale, Pôle de Biologie Médicale, CHRU Tours -theodora.angoulvant@univ-tours.fr Sujet : Evénements Indésirables Systémiques des Médicaments anti - VEGF administrés par voie intra-vitréenne Résumé du projet : Les médicaments anti-VEGF administrés par voie intra-vitréenne (ou intraoculaire, IO) sont aujourd'hui le traitement de référence dans certaines pathologies rétiniennes liées à une néovascularisation anormale, comme la dégénérescence maculaire lié à l'âge (DMLA) dans sa forme humide (néovasculaire)1, l'œdème maculaire diabétique ou lié à une occlusion de la veine de la rétine. Plusieurs essais cliniques ont montré leur supériorité par rapport aux traitements non anti-VEGF dans l'amélioration de l'acuité visuelle2. Ces médicaments sont (par ordre chronologique d'AMM) le ranibizumab (fragment Fab d'anticorps monoclonal), l'aflibercept (récepteur fusionné avec une portion Fc d'anticorps monoclonal) et le bevacizumab (anticorps monoclonal complet). Le pegaptanib (oligonucléotide pégylé), premier anti-VEGF mis sur le marché, est aujourd'hui moins utilisé, essentiellement en raison d'une moindre efficacité comparativement aux anti-VEGF plus récents. Prescrit hors-AMM (‘off label'), le bevacizumab possède depuis 2014 d'une recommandation temporaire d'utilisation (RTU) dans la DMLA néovasculaire en France, suite à des études ayant démontré son efficacité et son inscription en 2013 sur la liste des médicaments essentiels par l'OMS. D'autres médicaments anti-VEGF IO sont actuellement évalués dans des essais cliniques : le brolucizumab, le conbercept et l'abiciparpegol. Des études de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) des médicaments anti-VEGF administrés par voie IO ont montré qu'il existe un faible passage systémique3, mais parfois suffisant pour inhiber le VEGF plasmatique4. Il existe donc un rationnel pharmacologique pour l'existence d'un risque d'événements indésirables systémiques, liés à l'inhibition du VEGF circulant, lors de l'utilisation IO de ces médicaments. Ce passage systémique est différent en fonction du type de médicament et s'explique principalement aujourd'hui par leurs différences de structure. Notre équipe de recherche a publié une méta-analyse (Thulliez et al) en 20145 évaluant le risque d'événements indésirables cardiovasculaires et hémorragiques non oculaires des anticorps monoclonaux administrés par voie IO chez les patients atteints de DMLA néovasculaire, d'oedème maculaire diabétique (OMD)et d'œdème lié à une occlusion de la veine de la rétine (OVR). Cette étude a montré que les patients traités par ranibizumab avaient un risque augmenté de développer des événements hémorragiques non oculaires et en particulier les patients les plus âgés, principalement ceux atteints de DMLA. L'augmentation de l'utilisation de ces médicaments en pratique clinique ainsi que l'existence d'une recherche toujours active avec des essais cliniques évaluant ces médicaments et d'autres anti-VEGF dans plusieurs pathologies oculaires6, justifient la poursuite de l'évaluation des événements indésirables systémiques de ces médicaments. Nous nous proposons de réaliser des travaux de recherche, en vue de l'obtention du diplôme de doctorat d'Université, portant sur les effets indésirables systémiques des anti-VEGF administrés par voie IO. Dans le cadre de cette thèse de doctorat, nous mènerons trois travaux de recherche : 1) Premièrement, nous allons réactualiser les connaissances sur les effets indésirables systémique de ces traitements grâce à une réactualisation de notre première méta-analyse, en incluant l'aflibercept et en étendant l'évaluation à l'ensemble des pathologies oculaires dans lesquelles ces médicaments ont été évalués. Pour cela nous allons réaliser une revue systémique et méta-analyse de la littérature scientifique en utilisant les bases de données PubMed, Embase et Cochrane. Ces travaux nous permettront de savoir s'il existe une augmentation du risque (en confirmant par exemple l'augmentation du risque d'hémorragies extra-oculaires avec le ranibizumab dans la DMLA) et si cette augmentation dépend du type ou de la dose de médicament, ou de la pathologie sous-jacente. 2) De réaliser ensuite une revue exhaustive de l'ensemble des données concernant le passage systémique de ces médicaments, et étudier si ce passage dépend du type ou de la dose du médicament utilisé ou de la pathologie rétinienne sous-jacente. Pour cela nous allons réaliser également une revue systémique de la littérature scientifique sur les bases de données PubMed, Embase et Cochrane. Nous allons ensuite tenter de réaliser, si possible, une synthèse quantitative des résultats des études publiées concernant la PK et la PD des médicaments anti-VEGF IO, et voir si ce passage et ses conséquences sont variables selon le type et la dose de médicament ou selon la pathologie (par analyses en sous-groupes notamment). 3) Enfin, en fonction des résultats de cette synthèse qualitative et/ou quantitative, nous allons concevoir et mettre en place une étude clinique prospective de cohorte qui permettra de répondre à des éventuels « gaps » dans la connaissance sur le passage systémique et l'inhibition du VEGF circulant par ces médicaments. Cette étude sera réalisée chez les patients traités dans le cadre du soin courant par les médicaments anti-VEGF IO pour des pathologies rétiniennes (DMO, DMLA et RVO), pathologies les plus fréquentes dans lesquelles ces médicaments sont utilisés. L'objectif de cette étude sera de mesurer les concentrations systémiques des patients traités par ces médicaments et d'étudier leur passage et éventuellement leur effet d'inhibition du VEGF selon le type de médicament et la pathologie rétinienne. Ces travaux permettront de mieux comprendre et de quantifier le risque d'effets indésirables systémiques lié à ces médicaments et d'apporter des réponses quant à leurs mécanismes de survenue. Une meilleure connaissance de ces risques permettra d'émettre des recommandations de surveillance, afin d'améliorer leur balance bénéfice/risques. Références 1. Silva R, Berta A, Larsen M, Macfadden W, Feller C, Monés J, et al. Treat-and-Extend versus Monthly Regimen in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Results with Ranibizumab from the TREND Study. Ophthalmology. 2018;125(1):57–65. 2. Solomon SD; L. Anti-vascular endothelial growth factor for neovascular age-related macular degeneration. The Cochrane database of systematic reviews. 2019 Mar 4;3:Cd005139. 3. Avery RL; G. Systemic Safety of Prolonged Monthly Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy for Diabetic Macular Edema: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA ophthalmology. 2016 Jan;134(1):21–9. 4. Hirano T, Toriyama Y, Iesato Y, Imai A, Murata T. Changes in plasma vascular endothelial growth factor level after intravitreal injection of bevacizumab, aflibercept, or ranibizumab for diabetic macular edema: Retina. 2018 Sep;38(9):1801–8. 5. Thulliez M; A. Cardiovascular events and bleeding risk associated with intravitreal antivascular endothelial growth factor monoclonal antibodies: systematic review and meta-analysis. JAMA ophthalmology. 2014 Nov;132(11):1317–26. 6. Thulliez M, Angoulvant D, Pisella P-J, Bejan-Angoulvant T. Overview of Systematic Reviews and Meta-analyses on Systemic Adverse Events Associated With Intravitreal Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Medication Use. JAMA Ophthalmol. 2018 01;136(5):557–66.

  • Titre traduit

    Systemic adverse events with intravitreal anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) drugs


  • Résumé

    Anti-VEGF drugs administered intra-vitreously (or intraocularly, IO) are now the standard treatment retinal diseases associated with abnormal neovascularization, for example age-related macular degeneration (AMD) in its wet form (neovascular)1, diabetic macular edema or related to retinal vein occlusion. Several clinical trials have shown their superiority over non-VEGF treatments in improving visual acuity2. These drugs are (in chronological order of marketing approval) ranibizumab (monoclonal antibody Fab fragment), aflibercept (receptor merged with a Fc portion of monoclonal antibody) and bevacizumab (complete monoclonal antibody). Pegaptanib (pegylated oligonucleotide), the first anti-VEGF on the market, is now less used, mainly because of its lower efficacy compared to more recent anti-VEGFs. Prescribed off-label, bevacizumab has had a temporary recommendation for use (RTU) in neovascular AMD in France since 2014, following studies that demonstrated its efficacy and its inclusion in 2013 on the WHO list of essential drugs. Other anti-VEGF IO drugs are currently being evaluated in clinical trials: brolucizumab, conbercept and abiciparpegol. Pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) studies of anti-VEGF drugs administered by the IO route have shown that there is a low systemic passage3, but sometimes sufficient to inhibit plasma VEGF4. There is therefore a pharmacological rationale for the existence of a risk of systemic adverse events, related to the inhibition of circulating VEGF, when these drugs are used through the IO route. This systemic passage is different according to the type of drug and is mainly explained today by their structural differences. Our research team published a meta-analysis (Thulliez et al) in 20145 assessing the risk of cardiovascular and non-ocular hemorrhagic adverse events of monoclonal antibodies administered by the IO route in patients with neovascular AMD, diabetic macular edema (DME) and retinal vein occlusion-related edema (RVO). This study showed that patients treated with ranibizumab had an increased risk of developing non-ocular hemorrhagic events and in particular older patients, mainly those with AMD. The increasing use of these drugs in clinical practice, as well as the existence of ongoing active research with clinical trials evaluating these drugs and other anti-VEGF agents in several eye diseases6, justify the continued evaluation of systemic adverse events of these drugs. We propose to carry out further research, leading to a university doctoral degree, on the systemic adverse effects of anti-VEGFs administered by IO route. As part of this doctoral thesis, we will conduct three research projects; 1) Firstly, we will update our knowledge of the systemic adverse effects of these treatments by updating our first meta-analysis, including aflibercept and extending the evaluation to all ocular pathologies in which these drugs have been evaluated. To this end, we will conduct a systemic review and meta-analysis of the scientific literature using the PubMed, Embase and Cochrane databases. This work will allow us to determine whether there is an increased risk (e.g., confirming the increased risk of extraocular hemorrhages with ranibizumab in AMD) and whether this increase depends on the type or dose of drug, or the underlying pathology. 2) Then carry out an exhaustive review of all the data concerning the systemic passage of these drugs, and study whether this passage depends on the type or dose of the drug used or the underlying retinal pathology. To this end, we will also carry out a systemic review of the scientific literature on the PubMed, Embase and Cochrane databases. We will then attempt, if possible, to produce a quantitative synthesis of the results of published studies on PK and PD of anti-VEGF IO drugs, and to see if this passage and its consequences are variable according to the type and dose of drug or pathology (by subgroup analyses in particular). 3) Finally, based on the results of this qualitative and/or quantitative synthesis, we will design and conduct a prospective cohort clinical study that will address potential gaps in knowledge about the systemic passage and inhibition of VEGF circulating of these drugs. This study will be conducted in patients treated as part of routine care with anti-VEGF IO drugs for retinal pathologies (DMO, DMLA and RVO), the most common pathologies in which these drugs are used. The objective of this study will be to measure the systemic concentrations of patients treated with these drugs and to study their passage and possibly their effect on VEGF inhibition depending on the type of drug and retinal pathology. This work will help to better understand and quantify the risk of systemic adverse reactions associated with these drugs and provide answers as to their mechanisms of occurrence. A better knowledge of these risks will make it possible to issue monitoring recommendations in order to improve their risk/benefit balance. Références 1. Silva R, Berta A, Larsen M, Macfadden W, Feller C, Monés J, et al. Treat-and-Extend versus Monthly Regimen in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Results with Ranibizumab from the TREND Study. Ophthalmology. 2018;125(1):57–65. 2. Solomon SD; L. Anti-vascular endothelial growth factor for neovascular age-related macular degeneration. The Cochrane database of systematic reviews. 2019 Mar 4;3:Cd005139. 3. Avery RL; G. Systemic Safety of Prolonged Monthly Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy for Diabetic Macular Edema: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA ophthalmology. 2016 Jan;134(1):21–9. 4. Hirano T, Toriyama Y, Iesato Y, Imai A, Murata T. Changes in plasma vascular endothelial growth factor level after intravitreal injection of bevacizumab, aflibercept, or ranibizumab for diabetic macular edema: Retina. 2018 Sep;38(9):1801–8. 5. Thulliez M; A. Cardiovascular events and bleeding risk associated with intravitreal antivascular endothelial growth factor monoclonal antibodies: systematic review and meta-analysis. JAMA ophthalmology. 2014 Nov;132(11):1317–26. 6. Thulliez M, Angoulvant D, Pisella P-J, Bejan-Angoulvant T. Overview of Systematic Reviews and Meta-analyses on Systemic Adverse Events Associated With Intravitreal Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Medication Use. JAMA Ophthalmol. 2018 01;136(5):557–66.