Inhalation d’anticorps monoclonaux : stratégie de développement de formulations pour la nébulisation

Inhalation of monoclonal antibodies : formulation development strategy for nebulization

• Auteur / Autrice : Alexie Mayor
• Direction : Nathalie Heuzé-Vourc'h
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Technologies pour la santé
• Date : Soutenance le 11/06/2020
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Etudes des Pathologies Respiratoires (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Jérémie Pourchez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Renaud Respaud, Héloïse Audat, André Pèlegrin, Émilie Allard-Vannier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Lagarce

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines -- Agrégation

Stress oxydatif

Désagrégation (pharmacie)

Médicaments -- Stabilité

Aérosolthérapie

Nébulisation

Formulation (génie chimique)

Anticorps monoclonaux

Mots clés libres

Anticorps monoclonaux

Formulation

Aérosolisation

Inhalation

Monoclonal antibodies

Formulation

Aerosolization

Stability

Aggregation

Résumé

Les anticorps (Ac) monoclonaux sont en plein essor et pourraient améliorer le traitement des maladies respiratoires qui représentent un problème de santé publique majeur. Dans cette perspective, l'administration des Ac monoclonaux par voie inhalée sous la forme d’un aérosol semble pertinente pour le traitement topique des pathologies respiratoires. Pourtant, l’ensemble des Ac monoclonaux indiqués dans des pathologies pulmonaires est actuellement administré par voie parentérale. En revanche, quatre fragments d'anticorps et une quinzaine de protéines thérapeutiques sont engagés dans des essais cliniques avec une administration par voie inhalée, principalement par nébulisation. Un des freins au développement de l’inhalation pour les Ac est leur instabilité durant l’aérosolisation, qui peut limiter leur activité et générer des problèmes de toxicité. L’objectif de ce travail a donc été de mettre au point une stratégie de développement de formulations pour stabiliser les Ac lors de leur aérosolisation par nébulisation. Pour cela, nous avons étudié les modalités pour mimer les stress associés à la nébulisation, étudié la pertinence des formulations pharmaceutiques (initialement destinées à une administration parentérale) pour la nébulisation et étudié l’impact de différents paramètres clés de la formulation pour améliorer la stabilité d’Ac lors de la nébulisation.

Therapeutic monoclonal antibodies (mAbs) are booming and may improve the treatment of respiratory diseases, which are a major public health concern. In this perspective, the administration of mAbs by inhalation, as an aerosol, directly into the lung may be relevant for topical treatment of respiratory diseases. Yet, all mAbs indicated for pulmonary diseases are currently administered parenterally. Four inhaled antibody fragments and about fifteen inhaled protein therapeutics already reached clinical trials, mainly given by nebulization. One major hurdle to inhaled mAbs development is due to protein instability during aerosolization, which may limit their activity and raise safety concerns. Thus, this thesis aims at defining a formulation development program for inhaled mAbs to stabilize them during aerosolization, e.g nebulization. The first step was to characterize conditions that may mimic the stresses encountered during nebulization. Next, we studied the relevance of pharmaceutical formulations (originally intended for parenteral administration) for nebulization and finnaly studied the impact of different key formulation parameters to improve the stability of mAbs during nebulization.