combinaison de siRNA et de chimiothérapie pour une approche efficace du traitement du cancer du sein HER2

par Sahar Eljack

Projet de thèse en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Emilie Allard-vannier et de Stéphanie David.

Thèses en préparation à Tours en cotutelle avec l'Université de Gezira , dans le cadre de Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV , en partenariat avec Nanomédicaments et nanosondes (laboratoire) depuis le 09-10-2018 .


  • Résumé

    Les cancers du sein sont les cancers les plus fréquents chez les femmes et concernent 1 femme sur 8 dans les pays développés. Environ 15% des cancers du sein surexpriment HER2, ce qui est corrélé à un comportement tumoral plus agressif et des résultats cliniques médiocres. L'anticorps monoclonal trastuzumab(Herceptin®) est le traitement standard du cancer du sein HER2 + (après chirurgie) avec une chimiothérapie adjuvante, mais certaines femmes présentent une certaine résistance au trastuzumab au fil du temps. La surexpression d'HER2 est également corrélée à une résistance aux traitements classiques indiquant le besoin de nouveaux médicaments et de traitements plus spécifiques. Une possibilité consiste à utiliser des ARN interférents courts (siRNA). Le potentiel thérapeutique des siRNA réside dans sa capacité à réguler à la baisse (down-regulation) spécifiquement les protéines surexprimées impliquées dans la tumorogénèse. Le ciblage des protéines oncogènes est une approche pertinente, comme le montre le nombre croissant d'essais cliniques en cours. Notre équipe EA6295 a développé des nanovecteurs originaux ciblés de siRNA furtifs (TS-MSN). L'originalité de ces TS-MSN réside dans leur potentiel théranostique et leur capacité à cibler les protéines HER2 grâce à la présence de fragment d'anticorps (scFv) à leur surface. Les nanoparticules ciblées ont été chargées avec des polyplexes qui est une association entre le siRNA et les polymères cationiques (chitosan et poly-L-arginine). Ce projet de thèse vise à utiliser des cibles plus pertinentes et spécifiques afin d'orienter davantage les TS-MSN dans le contexte du cancer du sein HER2+. Les objectifs principaux sont d'étudier: 1 / l'impact d'une co-administration de deux séquences de siRNA pertinentes via nos TS-MSN: si-anti-BcL-xL et si-anti-STAT3. Des taux élevés de BCL-xL sont retrouvés dans les cancers du seins résistants à la chimiothérapie et l'inhibition de cette protéine confère une resensibilisation des cellules aux agents chimiothérapeutiques. De plus, STAT3 (transducteur du signal et activateur de la transcription-3) s'est avéré réguler positivement BCL-XL dans les tumeurs. 2 / la combinaison du "gene silencing" et de la chimiothérapie. Différents molécules seront testées en combinaison avec la vectorisation de siRNA; taxanes (docétaxel ou paclitaxel), la doxorubicine et le lapatinib. Des tests de viabilité cellulaires seront effectués pour confirmer la potentialisation de l'effet thérapeutique entre "gene silencing" et chimiothérapie. 3 / la biodistribution et le potentiel des TS-MSN in vivo sur un modèle de cancer du sein HER2+ orthotopique chez la souris. Le protocole d'administration sera optimisé en fonction de paramètres tels que les doses de siRNA, le nombre d'injections et le délai entre eux. Différentes techniques non invasives seront utilisées afin d'étudier la pertinance de notre approche basée sur les TS-MSN pour le traitement du cancer du sein HER2+.

  • Titre traduit

    combination of siRNA and chemotherapy for an effecient approach of HER2 breast cancer therapy


  • Résumé

    Breast cancer are the most frequent women cancers and concern 1 women of 8 in industrially developed countries. About 15 % of breast carcinomas overexpress HER2, which is correlated with a more aggressive tumor behavior and a poor clinical outcome. The monoclonal antibody trastuzumab (Herceptin®) is the standard treatment for HER2+ breast cancer (after-surgery) along with adjuvant chemotherapy, but some women present some resistance to trastuzumab over time. The HER2 overexpression is also correlated with a resistance to classical treatments indicating the need of new specific treatments. One possibility is to use short interfering RNAs (siRNAs). The therapeutic potential of siRNA consists in its capability to specifically down-regulate overexpressed proteins implicated in tumorogenesis. Targeting oncogenic proteins is a relevant approach as demonstrated by the increasing number of on-going clinical trials. Our team EA6295 has developed original TS-MSN for targeted stealth siRNA nanovectors. The originality of these TS-MSN consists in their theranostic potential and their ability to target HER2 proteins thanks to the presence of single chain variable fragment (scFv) at their surface. These targeted nanoparticles were loaded with polyplexes which is an association between siRNA and cationic polymers (chitosan and poly-L-arginine). This PhD project aims to use more relevant/specific targets in order to orient TS-MSN further in the context of HER2 breast cancer. The main objectives are to evaluate: 1/ the impact of a co-administration of two relevant siRNA sequences via our TS-MSN: si-anti-BcL-xL and si-anti-STAT3. High levels of BCL-xL (B-cell lymphoma-extra-large) are found in resistant breast cancer cells and inhibition of BCL-XL confers sensitivity to chemotherapeutic agents. Moreover, STAT3 (signal transducer and activator of transcription-3) has been shown to upregulate BCL-XL in solid tumors. 2/ the combination of gene silencing and chemotherapy. Different drugs will be tested in combination with vectorization of siRNA ; taxanes (docetaxel or paclitaxel), doxorubicin and Lapatinib. Viability tests will be performed to confirm the potentialisation of the therapeutic effect using a combination of gene silencing and chemotherapy. 3/ the biodistribution and potentiality of TS-MSN in vivo on an orthotopic HER2+ breast cancer mouse model. The administration protocol will be optimized as function of parameters such as doses of siRNA, number of injections and delay between them. Different non-invasive techniques will be used to study the functional of our TS-MSN-based approach for breast cancer treatment.