Analyse et exploitation des données associées aux variants d’IgG décrits dans les brevets : paysage brevet des variants d'anticorps IgG4 à activité antagoniste et mise au point d'un modèle de prédiction d'affinité pour FcRn par apprentissage machine

No title available

• Auteur / Autrice : Christophe Dumet
• Direction : Hervé Watier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 12/06/2020
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe Innovation et Ciblage Cellulaire (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Anne Poupon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Gouilleux-Gruart, Christophe de Romeuf
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Martineau, Christophe Sirac

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthode de traitement de données par groupe

Protéines de liaison

Apprentissage automatique

Immunostimulation

Antigènes de surface

Brevets d'invention

Commutation isotypique

Récepteurs Fc

Anticorps monoclonaux

Immunoglobuline G4

Mots clés libres

Variants d'IgG

Brevets

Apprentissage machine

FcRn

Antibodies

Monoclonal

Engineering

Patents

Machine learning

Résumé

La compétition technologique qui accompagne le succès des anticorps thérapeutiques se traduit par de multiples améliorations portant sur les domaines constants d’IgG. L’énorme quantité de données scientifiques et juridiques soulève la double question de leur analyse et de leur exploitation. Dans le but de dresser un état de l’art exhaustif des variants d’IgG, nous avons établi un paysage brevet des technologies d’ingénierie des IgG4, applicables au développement d’un anticorps purement antagoniste. De nombreux variants ayant été conçus pour moduler la liaison pour le FcRn, nous avons donc entrepris de mettre au point un algorithme d’apprentissage automatique permettant de prédire l’affinité du complexe Fc/FcRn qui exploite ces données. Nous avons modélisé ces variants puis calculé des descripteurs d’interface afin de constituer un set d’entraînement. Nous décrivons les performances de l’algorithme d’apprentissage, que nous avons appliqué à plus de 18000 variants aléatoires, parmi lesquels nous en avons produit et testé trois afin de comparer la prédiction in silico à l’affinité expérimentale.

The technological competition that accompanies the success of therapeutic antibodies is reflected in numerous improvements in the constant IgG domains. The huge amount of scientific and legal data raises the double question of their analysis and exploitation. In order to establish a comprehensive state of the art of IgG variants, we have established a patent landscape of IgG4 engineering technologies, applicable to the development of a purely antagonistic antibody. Since many variants have been designed to modulate the binding for FcRn, we have set about developing an automatic learning algorithm to predict the affinity of the Fc / FcRn complex that exploits this data. We modeled these variants and then calculated interface descriptors to form a training set. We describe the performance of the learning algorithm, which we applied to more than 18,000 random variants, of which we produced and tested three to compare in silico prediction with experimental affinity.