Etude de la capacité d'échappement de la glycoprotéine d'enveloppe du VIH-1 à la restriction de l'infection médiée par la protéine IFITM3

par Aurelie Drouin

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Martine Braibant.

Thèses en préparation à Tours , dans le cadre de Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV , en partenariat avec Roingeard (laboratoire) .


  • Résumé

    Les protéines IFITM (InterFeron-Induced TransMembrane proteins) bloquent l'entrée de nombreux virus dans la cellule hôte non infectée. Dans le cas du VIH-1, il a été montré qu'elles agissent également dans la cellule infectée en s'incorporant au sein des virions lors de leur formation, diminuant ainsi leur capacité à infecter de nouvelles cellules. Plusieurs travaux récents suggèrent que la glycoprotéine d'enveloppe (Env) pourrait jouer un rôle fondamental dans la restriction de l'infection du VIH-1 par les protéines IFITM, en particulier par la protéine IFITM3. Néanmoins les capacités de Env à y échapper n'ont été que peu explorées et aucun consensus quant aux mécanismes mis en jeu n'a pu être établi. Au cours de mes travaux de thèse, nous avons montré que des virus qui ne différaient que par l'Env exprimée à leur surface présentaient des sensibilités variables à la protéine IFITM3. Par l'étude des propriétés antigéniques et fonctionnelles de ces Env et la mise en œuvre de techniques d'immunoprécipitation et de microscopie confocale, nous avons pu mettre en évidence des différences conformationnelles et d'interaction avec la protéine IFITM3 entre les Env sensibles et résistantes. Nos résultats suggèrent que la protéine IFITM3 interagit avec les trimères d'Env matures des virus sensibles à IFITM3, les stabilisant dans un état conformationnel exposant les boucles variables V1V2, empêchant ainsi les changements conformationnels requis pour la fusion des membranes virales et cellulaires. En revanche, les modifications post-traductionnelles subies par les trimères d'Env des virus résistants à IFITM3, bloqueraient l'accès de la protéine IFITM3 à son site de liaison, rendant le trimère d'Env fonctionnel. En conclusion, nos résultats soulignent l'importance de Env dans la modulation de la sensibilité du VIH-1 à l'inhibition de l'infection par la protéine IFITM3. Ils apportent un éclairage nouveau quant au mécanisme par lequel Env peut échapper à ce facteur de restriction.

  • Titre traduit

    Escape of HIV-1 envelope glycoprotein from the restriction of infection by IFITM3


  • Résumé

    IFITM proteins (InterFeron-Induced TransMembrane proteins) block the entry of many viruses into the uninfected host cell. In the case of HIV-1, it has been shown that they are also present in the infected cell and are able to be incorporated into the nascent virions, thus reducing their ability to infect new cells. Several recent works suggest that the envelope glycoprotein (Env) could play a fundamental role in the restriction of the infection of HIV-1 by the IFITM proteins, in particular by the IFITM3 protein. However, the ability of Env to escape this restriction remains poorly explored and no consensus about the mechanisms involved have been established. In our study, we showed that viruses that differed only in the Env expressed on their surface presented variable sensitivities to the IFITM3 protein. By studying the antigenic and functional properties of these Env and by performing immunoprecipitation and confocal microscopy experiments, we showed differences between sensitive and resistant Envs both in their conformation and their capacity to interact with the IFITM3 protein. Our results suggest that the IFITM3 protein interacts with the mature Env trimer of IFITM3-sensitive viruses, stabilizing a conformational state in which the V1V2 loops are exposed, thereby preventing the conformational changes required for fusion of viral and cell membranes. By contrast, post-translational changes undergone by the Env trimer of IFITM3-resistant viruses would block the access of the IFITM3 protein to its binding site, rendering the Env trimer functional. In conclusion, our data highlight the important role of Env in modulating the sensitivity of HIV-1 to the inhibition of infection by IFITM3. They provide new information about the mechanism by which Env may escape this restriction factor.