Un récepteur unique et essentiel au Toxoplasma et au Plasmodium: de la structure-fonction vers de nouvelles stratégies thérapeutiques antiparasitaires

par Ariane Honfozo

Projet de thèse en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Stanislas Tomavo et de Lucie Ayi fanou.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay en cotutelle avec l'Université d'Abomey-Calavi (UAC) , dans le cadre de École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants , en partenariat avec Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (laboratoire) et de Faculté des sciences d'Orsay (référent) depuis le 26-11-2018 .


  • Résumé

    Plasmodium falciparum (agent éminemment dangereux du paludisme) et Toxoplasma gondii (agent responsable de la toxoplasmose) sont des parasites apicomplexes capables de tuer plus d'un million de personnes par an dans le monde surtout en Afrique. Ils sont caractérisés par la présence d'organites sécrétoires exclusifs et spécifiques (rhoptries, micronèmes et granules denses) renfermant des facteurs de virulence qui orchestrent l'entrée de ces parasites à l'intérieur des cellules de mammifères infectés y compris l'homme. Les travaux effectués pour la plupart par des doctorants ont abouti à : la découverte du premier récepteur, le «Toxoplasma gondii Sortilin-Like Receptor » ou TgSortiline, essentiel pour le transport des protéines vers ces organites chez T. gondii (Sloves et al., Cell Host microbe, 2012) ; la mise en évidence de son rôle crucial pour la réponse immune de l'hôte contre le parasite (Sloves et al, Journal of Infectious Diseases., 2015) ; la démonstration de son association avec plusieurs protéines régulatrices lui permettant d'assurer ses fonctions biologiques de transport des facteurs de virulence (Sangaré et al., Nature Communications, 2016 ; Takaya et al., Scientific Reports, 2017). Toxoplasma gondii représente un modèle d'étude très pertinent pour les autres parasites apicomplexes. Plasmodium falciparum possède un récepteur homologue, Pf Sortiline (Hallé et al, mSphere 2018) dont les fonctions sont de manière similaire vitales pour la formation des organites sécrétoires responsables du caractère infestant et de la virulence de ce parasite. Cette étude a pour objectif principal de démontrer comment le récepteur Tg Sortiline se lie aux protéines ou facteurs de virulence des organites grâce à des interactions protéine-protéine spécifiques dont l'identification et la caractérisation permettront la découverte de petites molécules capables d'inhiber les fonctions des sortilines parasitaires, donc d'empêcher les parasites de sécréter des organites et facteurs de virulence pouvant infecter et tuer l'homme infecté. Il s'agira, grâce à des techniques cristallographiques, biochimiques, de génétique inverse, de biologie moléculaire et cellulaire et d'imagerie à fluorescence confocale, de déterminer les motifs peptidiques impliqués dans l'interaction de Tg Sortiline avec ses protéines partenaires ROP 5 ou MIC 5 et de mettre en évidence le rôle de ces motifs dans l'interaction entre le récepteur Tg Sortiline et ses partenaires. Les données de ces travaux permettront de réaliser des modélisations assistées par ordinateur ou par criblage direct de banques de petites molécules ou inhibiteurs capables d'interférer avec cette interaction. Les activités de ces petites molécules et inhibiteurs seront validées au Bénin sur différentes souches de Plasmodium falciparum du terrain telles que celles qui tuent un enfant toutes les deux minutes (paludisme cérébral) mais aussi sur les souches responsables du paludisme invalidant chez les personnes adultes. Ces travaux auront des applications thérapeutiques notamment en tant que futurs médicaments avec un bénéfice direct pour les populations africaines mais également pour les personnes étrangères séjournant en pays endémiques.

  • Titre traduit

    An unique and essential receptor for Toxoplasma and Plasmodium: from structure and function to new antiparasitic therapeutic strategies


  • Résumé

    Plasmodium falciparum (dangerous agent of malaria) and Toxoplasma gondii (agent responsible of toxoplasmosis) are apicomplexan parasites that can kill more than one million of people a year in the world. They are characterized by exclusive and specific secretory organelles (rhoptries, micronemes and denses granules) containing virulence factors that orchestrate the entry of these parasites inside mammalian cells. Previous researches discovered the first receptor, 'Toxoplasma gondii sortilin-like receptor' or Tg Sortilin, which is essential for protein transport to these organelles (Sloves et al., Microbe host cell 2012). TgSortilin is also important for the host's protective immune response of against the parasite (Sloves et al, Journal of Infectious Diseases., 2015). In addition, the receptor can also bind to several regulatory proteins that allow it to carry out the transport of virulence factors (Sangaré et al., Nature Communications 2016, Takaya et al., Scientific Reports, 2017). T. gondii has also proven to be a relevant study model for the other apicomplexan parasites. Plasmodium falciparum has an homologous receptor, PfSortiline (Hallé et al, mSphere 2018) whose functions are similarly essential for the formation of secretory organelles responsible of infection and virulence. We now aim to demonstrate how Tg Sortilin receptor can bind to proteins or virulence factors of organelles through specific protein-protein interactions whose identification and characterization will allow the discovery of small molecules, which can inhibit functions of parasitic sortilins, thus preventing secretion of virulence factors. Using crystallography, biochemistry, reverse genetics, molecular and cellular biology, we will identify peptide motifs involved in the interaction of Tg Sortilin with its partners ROP 5 or MIC 5 and we will validate small molecules that could interfere with this receptor functions. The activities of these small molecules will be confirmed in Bénin on various clinical Plasmodium falciparum strains.