Communication intercellulaire basée sur les cytokines dans le cancer

par Lucile Massenet (Massenet-regad)

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Vassili Soumelis.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé , en partenariat avec Immunologie Humaine, Pathophysiologie et Immunothérapie (laboratoire) et de Faculté de médecine (référent) depuis le 01-12-2019 .


  • Résumé

    Les systèmes vivants sont des systèmes ouverts qui échangent constamment de la matière avec leur environnement. La communication cellule à cellule, en tant qu'échange d'informations entre cellules, est essentielle pour coordonner la fonction de différents types de cellules dans des processus biologiques complexes: formation et renouvellement de tissus, remodelage des tissus, inflammation, réponse immunitaire à un agent pathogène externe, etc. La communication entre les cellules est également essentielle pour maintenir l'homéostasie et permettre aux cellules de s'adapter à leur environnement en constante évolution. Un dysfonctionnement des mécanismes de communication de cellule à cellule peut conduire à une dérégulation des processus biologiques, puis au développement d'une pathologie. Les cellules, et en particulier les cellules immunitaires, communiquent via une grande diversité de molécules, telles que les cytokines, les chimiokines et les points de contrôle immunitaires. Ces signaux peuvent être des molécules sécrétées solubles ou des molécules de contact cellule à cellule. Tous ces signaux permettent aux cellules de répondre spécifiquement à leur microenvironnement. Le cancer est un site d'inflammation où les cellules immunitaires infiltrantes mais également les cellules tumorales sécrètent des cytokines pour moduler le microenvironnement tumoral. En fonction de la nature et des concentrations de cytokines, elles peuvent favoriser la croissance tumorale, l'immunosuppression ou également la réponse immunitaire. Il est donc essentiel de comprendre comment les cellules communiquent dans ce contexte pathologique particulier pour décrypter les mécanismes à l'origine du développement du cancer. Dans ce projet, nous planifions de caractériser les profils d'expression des cytokines de plusieurs types de cancer que l'on peut trouver dans le TGCA (Cancer Genome Atlas), afin d'identifier les types de cancer pertinents pour lesquels les cytokines seraient des composants clés du microenvironnement tumoral. Nous envisageons ensuite de reconstruire les réseaux de communication intercellulaire à l'aide de notre outil ICELLNET, une méthode quantitative intégrant les interactions ligand-récepteur et l'expression de gènes spécifiques à un type de cellule afin de reconstruire les réseaux de communication intercellulaire. Les molécules contrôlant un canal de communication intercellulaire spécifique seront validées expérimentalement. Ensuite, nous établirons la signature de réponse résultant de ce canal de communication intercellulaire en utilisant différentes stratégies expérimentales in vitro. Ce projet devrait aboutir à une carte complète de la communication dédiée aux cytokines sur divers types de cancer, ce qui permettra de mieux comprendre comment les cellules immunitaires se coordonnent pour lutter contre les tumeurs et identifieront de nouvelles cibles pour les immunothérapies.

  • Titre traduit

    Cytokine-mediated immune cellular crosstalks in cancer


  • Résumé

    Living systems are open systems constantly exchanging matter with their environnement. Cell-to-cell communication, as an exchange of information between cells, is essential to coordinate the function of different cell types in complex biological processes: tissue formation and renewal, tissue remodelling, inflammation, immune response to a external pathogen, etc. Cell-to-cell communication is also critical to maintain homeostasis and allow cells to adapt to their constantly evolving environment. A dysfunction in cell-to-cell communication mechanisms can lead to dysregulation of biological processes and then to the development of pathology. Cells and particularly immune cells communicate through a great diversity of molecules, such as cytokines, chemokines and immune checkpoints. These signals can be either soluble secreted molecules or cell-cell contact molecules. All these signals allow cells to specifically respond to their microenvironment. Cancer is a site of inflammation where infiltrated immune cells but also cancerous tissus secrete cytokines to modulate the tumor microenvironment. Depending on the cytokine nature and levels, they can act as promoting tumor growth, immunosuppression, or also promoting immune response. Thus, understanding how cells communicate in this particular pathological context is essential to decipher mechanisms driving the development of cancer. In this project, we fist plan to characterise the expression profiles of cytokines of several cancer types that can be found in TGCA (Cancer Genome Atlas), to identify relevant cancer types where cytokines would be key components in the tumour microenvironment. Then, we plan to reconstruct intercellular communication networks using our tool ICELLNET, a quantitative method integrating ligand-receptor interactions and cell type specific gene expression to reconstruct intercellular communication networks. The identification of molecules controlling specific intercellular communication channel will be validated experimentally. Then, we will establish response signature resulting from this intercellular communication channel by using different in vitro experimental strategies. This project should lead to a comprehensive map of cytokine-dediated communication on various cancer types, which will provide a better understanding of how immune cells coordinate to fight against tumors, and eventually identify new targets for immunotherapies.