Randomisation mendélienne et interactions gène-environnement dans la maladie de Parkinson

par Cloé Domenighetti

Projet de thèse en Santé publique - épidémiologie

Sous la direction de Alexis Elbaz.

Thèses en préparation à l'Université Paris-Saclay (ComUE) , dans le cadre de École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...) , en partenariat avec Centre de recherche en Epidemiologie et Santé des Populations Equipe 5 (laboratoire) , Vieillissement (Epidémiologie du vieillissement et des maladies liées à l'âge) (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 03-09-2018 .


  • Résumé

    La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative d'origine multifactorielle impliquant à la fois le rôle de facteurs de risque environnementaux et de susceptibilité génétique. Parmi les facteurs de risque environnementaux, de nombreuses études ont mis en évidence une association inverse entre la maladie de Parkinson et le tabagisme, la consommation de café ou encore le taux plasmatique d'acide urique, de cholestérol ou de vitamine D. Différentes hypothèses physiopathologiques ont été émises pour expliquer ces associations, mais des biais ne peuvent pas être exclus, notamment un biais de causalité inverse, puisque la maladie de Parkinson est caractérisée par une longue période de latence. Si ces associations s'avéraient véritablement causales, c'est-à-dire expliquées par un mécanisme biologique, elles pourraient avoir des implications en termes de prévention. La randomisation mendélienne est une technique d'analyse statistique dérivée des analyses instrumentales, qui permet, sous certaines hypothèses précises, d'utiliser un instrument génétique pour estimer l'association non-biaisée entre une exposition et une maladie ; notamment, cette méthode permet théoriquement, en cas d'association, d'exclure la causalité inverse. Quant aux interactions gène-environnement, leur présence permet d'émettre des hypothèses sur des mécanismes impliquant à la fois le facteur d'environnement et génétique et donc d'apporteur également des arguments en faveur de la causalité. L'objectif du travail de thèse proposé est d'utiliser deux méthodes d'inférence causale (randomisation mendélienne, interactions gène-environnement) pour apporter des arguments en faveur ou pas du rôle de facteurs environnementaux dans la maladie de Parkinson à partir des données du projet Courage-PD.

  • Titre traduit

    Mendelian randomization and gene-environment interactions in Parkinson's disease


  • Résumé

    Parkinson's disease is a multifactorial neurodegenerative disease involving both the role of environmental risk factors and genetic susceptibility. Among environmental risk factors, numerous studies have shown an inverse association between Parkinson's disease and smoking, coffee consumption or plasma levels of uric acid, cholesterol or vitamin D. Different pathophysiological hypotheses have been proposed to explain these associations, but biases cannot be excluded, notably reverse causation, since Parkinson's disease is characterized by a long latency period. If these associations were truly causal, i.e., explained by an underlying biological mechanism, they could have implications in terms of prevention. Mendelian randomization is a statistical analysis technique derived from instrumental analyzes, which allows, under precise hypotheses, to use a genetic instrument to estimate the unbiased association between an exposure and a disease; in particular, this method theoretically allows, in case of association, to exclude reverse causation. Regarding gene-environment interactions, their presence makes it possible to speculate on mechanisms involving both the environmental and genetic factor and thus also to provide arguments in favor of causality. The aim of the proposed thesis work is to use two methods of causal inference (Mendelian randomization, gene-environment interactions) to collect evidence in favor or not of the role of environmental factors in Parkinson's disease based on the data from a large consortium, Courage-PD.