Conception, synthèse et optimisation d'inhibiteurs phosphorés de la biosynthèse des isoprénoides dans les thérapies anti tumorale

par Aurélie Descamps

Projet de thèse en Doctorat chimie

Sous la direction de Marc Lecouvey.

Thèses en préparation à Paris 13 , dans le cadre de École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) depuis le 02-10-2019 .


  • Résumé

    Le potentiel des phosphonates ou phosphinates comme mimes des phosphates a été identifié depuis de nombreuses années. En effet, ils sont généralement plus stables dans un environnement biologique et la présence d’un atome de carbone à la place d’un atome d’oxygène permet d’accéder à des composés aussi actifs, et possédant une stabilité métabolique accrue. On retrouve ainsi la fonction phosphonate dans de nombreuses molécules biactives ayant des applications variées. Les phosphonates sont aussi largement représentés comme pharmacophores dans diverses classes d'agents thérapeutiques allant des antiviraux aux antibiotiques. Plus récemment, les phosphonates ont montré leur potentiel pour le traitement du cancer et des maladies parasitaires. Leur capacité à inhiber la croissance de cellules malignes ainsi qu’à activer les cellules Tγδ sont bien documentées. Parmi ces agents thérapeutiques phosphorés, les bisphosphonates (BPs) occupent une place très importante depuis maintenant une vingtaine d’années. . Ces molécules, en lien avec leur fort tropisme osseux ont trouvé des applications biologiques très variées allant du traitement des maladies osseuses (en particulier ostéoporose) jusqu’au traitement des métastases osseuses et viscérales. Plus récemment, ces molécules ont montré des propriétés cytotoxiques et antiangiogéniques in vitro et in vivo dans certains modèles de cancer du sein et de la prostate. Une étude clinique récente a montré que le zoledronate, un BP de dernière génération apportait un réel bénéfice dans le traitement de la métastase dans le cancer du sein. Les mécanismes d’action de ces composés sont maintenant connus. L’objectif de ce travail de thèse sera donc de concevoir de nouveaux inhibiteurs phosphorés à tropisme tumoral non osseux. Ils devront : avoir une bonne biodisponibilité orale ; une bonne pénétration dans les cellules cible ; exhiber une accumulation élective dans les tumeurs.


  • Pas de résumé disponible.