Diffusion des anticorps dans les tumeurs solides: rôle clé de l'affinité/avidité dans le "on target off tumor

par Matthieu Gracia

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Bruno Robert.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (laboratoire) et de Criblage fonctionnel et criblage du cancer. (equipe de recherche) depuis le 01-11-2019 .


  • Résumé

    Depuis 20 ans les anticorps se sont imposés comme un des outils majeurs dans le développement des thérapies ciblées anti-tumorales. Initialement utilisés dans leur format naturel IgG, les nouvelles générations présentent des formats et donc des propriétés de plus en plus variés (bi/multispécifiques, formats de petites tailles comme les Fabs, les scFvs ou les nanobodies, Fc optimisés ou KO, différents isotypes, ADC, fusions, bioconjugaisons en vue de radiomarquages à visée diagnostique et/ou thérapeutique permettant de réaliser une approche théragnostique, etc… Bien que centrale, la problématique de la diffusion de ces molécules et surtout de la dépendance entre le format, les propriétés de l'anticorps et cette diffusion n'a été que partiellement abordée alors qu'elle constitue une question majeure pour l'optimisation de l'activité de ces molécules notamment dans le cas des tumeurs solides. La diffusion des anticorps monoclonaux (AcM) dans les tumeurs est gouvernée par de multiples facteurs. Il y a d'abord les propriétés communes à l'ensemble des médicaments comme la PK, la pression interstitielle, ou la microvasculature, mais également des propriétés particulières aux IgGs comme leur affinité pour l'antigène ciblé (cinétiques d'association et de dissociation), la densité antigénique, l'interaction avec les récepteurs Fc (FcgR et FcRn). Une propriété importante des tumeurs solides dont l'effet sur la distribution des AcMs n'a pas ou peu été étudiée est l'hétérogénéité tumorale en termes d'expression de la cible, des propriétés physicochimiques comme l'hypoxie et le pH, la nature du microenvironnement (matrice extracellulaire, infiltrat immunitaire, etc.). Dans le cadre de ce projet de Thèse, nous chercherons à préciser un modèle permettant de décrire et si possible prédire la diffusion des AcMs dans les tumeurs, que ces AcMs soient des IgG, des IgG conjugués à des traceurs, ou d'autres types de molécules basées sur les anticorps. L'approche suivie fera appel à : la génération d'anticorps monoclonaux et de dérivés (notamment des dérivés bioconjugés permettant un radiomarquage stable et à haut rendement) présentant des propriétés de liaison différentes contre la même cible (kon, koff, pH dépendance); la caractérisation des propriétés des tumeurs (pH, hypoxie, angiogenèse, etc.) ; l'étude et la quantification de la diffusion de ces anticorps par biochimie, imagerie PET/SPECT/Fluorescence/IRM, imagerie hyperion, IHC, DAR, etc. ; le profilage de la PK plasmatique et intratumorale de ces anticorps ; la génération de modèles mathématiques permettant de décrire ces paramètres (diffusion, PK plasmatique et intratumorale) en fonction des propriétés du mAb. Le projet sera en collaboration entre l'équipe Inserm Criblage fonctionnel et ciblage du cancer (B. Robert & P. Martineau, IRCM), les Dr. E. Deshayes (ICM et IRCM Radiobiologie et Radiothérapie vectorisée), D. Tosi et A. Evrard (ICM, CHU et IRCM Résistance aux traitements et thérapies innovantes). Les 3 équipes impliquées participent au Labex MabImprove qui fédère 28 équipes à Tours et Montpellier sur la thématique des anticorps-médicaments.

  • Titre traduit

    Antibody diffusion in solid tumors:key role of affinity/avidity in "on tagret off tumor"


  • Résumé

    Over the past 20 years, antibodies have become one of the major tools in the development of targeted anti-tumor therapies. Initially used in their natural IgG format, the new generations present increasingly varied formats and therefore properties (bi/multispecific, small formats such as Fabs, scFvs or nanobodies, optimized Fc or KO, different isotypes, ADC, mergers, bioconjugations for diagnostic and/or therapeutic radiolabelling, etc...) Although central, the problem of the diffusion of these molecules and especially the dependence between the format, the properties of the antibody and this diffusion has only been partially addressed whereas it constitutes a major issue for the optimization of the activity of these molecules especially in the case of solid tumors. The diffusion of monoclonal antibodies (Mab) in tumours is governed by multiple factors. First, there are properties common to all drugs such as PK, pore pressure, or microvasculature, but also IgG-specific properties such as affinity for the targeted antigen (association and dissociation kinetics), antigenic density, interaction with Fc receptors (FcgR and FcRn). An important property of solid tumors whose effect on the distribution of AcMs has not been studied or has been studied to a limited extent is tumor heterogeneity in terms of target expression, physicochemical properties such as hypoxia and pH, the nature of the microenvironment (extracellular matrix, immune infiltration, etc.). In this thesis project, we will seek to specify a model to describe and if possible predict the diffusion of AcMs in tumors, whether these AcMs are IgG, IgG conjugated to tracers, or other types of antibody-based molecules. The approach will involve: the generation of monoclonal antibodies and derivatives (including bioconjugate derivatives for stable and high yield radiolabelling) with different binding properties against the same target (kon, koff, pH dependence); characterization of tumor properties (pH, hypoxia, angiogenesis, etc.); and the generation of monoclonal antibodies.); the study and quantification of the diffusion of these antibodies by biochemistry, PET/SPECT/Fluorescence/MRI imaging, hyperion imaging, IHC, DAR, etc.; the profiling of the plasma and intratumoral PK of these antibodies; the generation of mathematical models to describe these parameters (diffusion, plasma PK and intratumoral) according to the properties of mAb. The project will be a collaboration between the Inserm team Functional screening and cancer targeting (B. Robert & P. Martineau, IRCM), Dr. E. Deshayes (ICM and IRCM Radiobiology and vectorized radiotherapy), D. Tosi and A. Evrard (ICM, CHU and IRCM Resistance to treatments and innovative therapies). The 3 teams involved participate in the Labex MabImprove, which brings together 28 teams in Tours and Montpellier on the theme of antibody-drugs.