Rôle des récepteurs purinergiques P2 dans la plasticité fonctionnelle du pancréas endocrine

Role of purinergic receptors in the functional plasticity of pancreatic ß-cells

• Auteur / Autrice : Nour Mesto
• Direction : Cécile Tourrel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 16/11/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de biologie fonctionnelle et adaptative (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Virginie Rouiller-Fabre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Virginie Rouiller-Fabre, Patricia Serradas, Anne-Dominique Lajoix, Thierry Tordjmann, Serge Luquet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Serradas, Anne-Dominique Lajoix

Mots clés

Mots clés contrôlés

Îlots pancréatiques

Exocytose

Récepteurs purinergiques P2X

Récepteurs purinergiques P2Y

Diabète non-insulinodépendant

Mots clés libres

Diabète

Récepteurs purinergiques

P2y

P2x

Glucotoxicité

Rat Goto-Kakizaki

Exocytose

Diabetes

Purinergic signaling

P2y

P2x

Glucotoxicity

Goto-Kakizaki rat

SS-Cell exocytosis

Résumé

Le diabète de type 2 (DT2) se caractérise par une hyperglycémie chronique qui est la résultante de deux anomalies interdépendantes, la diminution de l'action biologique de l'insuline sur ses tissus-cibles (insulinorésistance) et l'altération de la capacité insulinosécrétoire des cellules ß du pancréas endocrine. La détérioration de la fonction et de la masse des cellules ß constitue l'élément principal de la survenue et de l'évolution du DT2. Ainsi, l'amélioration de la masse fonctionnelle de ces cellules constitue une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement de cette pathologie. Une des perspectives proposées consiste en la stimulation des voies amplificatrices de la sécrétion d'insuline afin de réactiver la sécrétion d'insuline défectueuse. Parmi ces voies, une voie candidate serait celle passant les récepteurs purinergiques à l'ATP, présents à la surface des cellules ß pancréatiques. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés au rôle des récepteurs purinergiques P2 (P2X et P2Y) dans la réactivation de la sécrétion d'insuline en conditions pathologiques et dans la restauration de la masse de cellules ß dans un modèle de déficit de ces dernières. Dans un premier temps, nous avons étudié in vitro et in vivo le rôle des récepteurs P2Y dans la sécrétion d'insuline et nous avons montré que l'activation de ces récepteurs en conditions de glucotoxicité restaure la sécrétion d'insuline en passant par les étapes distales de l'exocytose d'insuline et améliore partiellement le phénotype diabétique du rat GK (modèle de DT2). Par la suite, nous avons étudié, in vivo, l'impact de l'activation des récepteurs P2Y sur la plasticité fonctionnelle des cellules ß dans un modèle de déficit de cellules ß, le rat GK. Nous avons montré, pour la première fois, que les récepteurs P2Y exercent un effet trophique sur la masse des cellules ß en stimulant la prolifération et la néogenèse de ces cellules. Enfin, nous avons étudié le rôle des récepteurs P2X dans le pancréas endocrine à travers des modèles KO pour les récepteurs P2X4 ou P2X7. Nos résultats montrent que l'ablation de ces deux sous-types de récepteurs impacte l'homéostasie glucidique et pancréatique des souris à l'âge adulte. En conclusion, l'ensemble de nos résultats suggère que les récepteurs purinergiques de type P2 pourraient constituer une piste thérapeutique intéressante pour le traitement du DT2.

Type 2 diabetes is characterized by chronic hyperglycaemia which is the result of two interdependent abnormalities, the reduction in the biological action of insulin on its target tissues (insulin resistance) and the alteration of the insulin secretory capacity of pancreatic ß-cells. Deterioration in the function and ß-cell mass is the main factor in the onset and evolution of T2DM. Thus, improving the functional mass of pancreatic ß-cells constitutes a promising therapeutic approach for the treatment of this pathology. One of the perspectives proposed consists in the stimulation of the amplifying pathways of insulin secretion in order to reactivate defective insulin secretion. Among these pathways, a candidate pathway would be the one passing through purinergic receptors that bind to ATP, present on the surface of pancreatic ß-cells. In this work, we were interested in the role of purinergic P2 receptors (P2X and P2Y) in the reactivation of insulin secretion under pathological conditions and in the restoration of ß-cell mass in a model of ß-cell deficiency. First, we studied, in vitro and in vivo, the role of P2Y receptors in insulin secretion and we showed that the activation of these receptors under glucotoxicity restores insulin secretion through the distal steps of insulin exocytosis and partially improves the diabetic phenotype of rat GK (T2D model). Subsequently, we studied, in vivo, the impact of the activation of P2Y receptors on the functional plasticity of ß-cells in a model of ß-cell deficiency, the GK rat. We have shown, for the first time, that P2Y receptors exert a trophic effect on ß-cell mass by stimulating the proliferation and neogenesis of these cells. Finally, we studied the role of P2X receptors in the endocrine pancreas through KO models for P2X4 or P2X7 receptors. Our results show that the ablation of these two subtypes impacts glucose and pancreatic homeostasis in mice. In conclusion, all of our results suggest that P2 purinergic receptors could constitute an interesting therapeutic approach for the treatment of T2DM.