Modélisation par une approche de population de l'effet des facteurs de croissance granulocytaires lors de neutropénies chimio-induites

par Pauline Macaire

Projet de thèse en Pharmacie

Sous la direction de Charles Coutant et de Antonin Schmitt.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) , en partenariat avec Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon) (laboratoire) depuis le 01-11-2017 .


  • Résumé

    En dépit de réels progrès thérapeutiques, avec l'apparition des thérapies ciblées et de l'immunothérapie, les chimiothérapies restent la pierre angulaire de la prise en charge de nombreuses pathologies tumorales. Si leur efficacité n'est plus à démontrer, elles sont également à l'origine de nombreux effets indésirables. Bien souvent, la sévérité de ces effets indésirables est liée aux concentrations en cytotoxique, elles-mêmes soumises à une importante variabilité interindividuelle. Nous pouvons prendre l'exemple des neutropénies induites par les chimiothérapies. De nombreuses publications ont montré le lien entre concentrations en cytotoxique et sévérité de la neutropénie, mais certaines ont également permis de mettre en évidence des caractéristiques propres aux patients à l'origine également d'une partie de cette variabilité en termes de profondeur de la neutropénie. Ce lien entre concentrations en anti-cancéreux et neutropénie a été mis en évidence et décris à l'aide de modèles dits semi-physiologiques. Ces modèles miment de manière simplifiée la neutropoïése (c'est-à-dire, la synthèse et la maturation des polynucléaires neutrophiles) des cellules souches pluripotentes aux neutrophiles circulants à l'aide de compartiments. L'effet neutropéniant des chimiothérapies à lieu au niveau du premier compartiment, celui mimant les cellules souches, et entraîne une diminution de la quantité de cellules souches disponibles à la maturation. Le modèle le plus éprouvé est celui proposé par Friberg. L'ensemble de ces phénomènes, qui peuvent se représenter graphiquement, peuvent également se décrire à l'aide d'équations différentielles constituées de paramètres propres au système de neutropoïèse, mais également au cytotoxique. Afin de prévenir ces neutropénies, les oncologues prescrivent des facteurs de croissance granulocytaires (G-CSF) qui permettent à la fois de favoriser la multiplication des cellules souches, mais également leur maturation en polynucléaires neutrophiles. Ils permettent de diminuer l'ampleur de la neutropénie, si ce n'est de l'empêcher. Cependant, très peu d'informations existent quant aux caractéristiques individuelles des patients chez qui un traitement par G-CSF sera bénéfique. De plus, les schémas optimaux d'administration des G-CSF, dans le cas particulier des chimiothérapies ayant une fréquence d'administration plus régulière qu'une fois toutes les trois semaines, ne sont pas clairement établis. Durant cette thèse, nous proposons d'appliquer le modèle de Friberg, en l'adaptant à l'administration de G-CSF, à des chimiothérapies hebdomadaires ou bimensuelles. Pour ce faire, les résultats d'une étude de suivi de cohorte et d'un essai clinique seront utilisés. Cinquante-huit patients traités par folfirinox ont été suivi durant 4 cures de chimiothérapies dans l'étude de cohorte EMEG-F (Evaluation et modélisation de l'effet du G-CSF lors d'une chimiothérapie par folfirinox). Ces patients se sont presque tous vu prescrire du G-CSF durant au moins l'un des cycles de chimiothérapies. En parallèle, cent vingt patientes seront également inclues dans l'essai clinique EMEG-E01 (Evaluation et modélisation de l'effet du G-CSF lors d'une chimiothérapie par éribuline) qui est en cours de recrutement. EMEG-F s'intéressera à l'effet du G-CSF lors d'une chimiothérapie bimensuelle, alors qu'EMEG-E01 nous donnera des informations sur les chimiothérapies hebdomadaires. Les données (évolution des concentrations en polynucléaires neutrophiles en fonction du temps, covariables,…) seront analysées via une approche de population et à l'aide d'outils tels que Nonmem, Monolix ou Pmetrics. Ces travaux de modélisation auront pour finalité de mettre en évidence les caractéristiques individuelles permettant une bonne réponse au G-CSF, mais également de proposer chez ces patients les schémas d'administration optimaux du G-CSF, dans le cadre de ces deux chimiothérapies.

  • Titre traduit

    Population-based approach modeling the effect of granulocyte growth factors during chemo-induced neutropenia


  • Résumé

    Despite real therapeutic breakthrough those last years, with for example the emergence of targeted therapies and immunotherapy, chemotherapies remain the backbone of many tumor pathologies treatments. Although chemotherapies are effective in most settings, they are also the cause of many side effects. Moreover, adverse effects' severity is related to cytotoxic blood concentrations, which are themselves subject to significant inter-individual variability. One can take the example of neutropenia induced by chemotherapy. Numerous publications have shown the link between cytotoxic concentrations and the severity of neutropenia, but some have also revealed patient-specific characteristics that also partly account for some of neutropenic sensitivity variability (8). This link between drug blood concentrations and neutropenia has been demonstrated and described using so-called semi-physiological models. These models mimic neutropoiesis (i.e. neutrophil synthesis and maturation) from pluripotent stem cells to circulating neutrophils using compartments. The neutropenic effect of chemotherapy takes place at the first compartment, the one which mimic the stem cells, and results in a reduction in the amount of stem cells available for maturation. The most famous model is proposed by Friberg. All of these phenomenon, which can be represented graphically, can also be described using differential equations composed of parameters specific to the neutropoiesis system, but also to the cytotoxic drug. To prevent neutropenia, oncologists prescribe granulocyte growth factors (G-CSF) that allow both stem cells multiplication and maturation of neutrophiles. They reduce the extent of neutropenia, if not prevent it. However, very little information exist regarding the individual characteristics of patients in whom treatment with G-CSF will be beneficial. Furthermore, optimal dosing regimen of G-CSF, in the particular case of chemotherapy with a more regular frequency of administration than once every three weeks, are not clearly established. During this thesis, we propose to apply the Friberg model, adapted to the administration of G-CSF, to weekly or bi-weekly chemotherapies. In order to fulfill our goal, results of a follow-up cohort study and a clinical trial will be used. Fifty-eight patients treated with folfirinox were followed during 4 cycles of chemotherapy in the EMEG-F cohort study (Evaluation and modeling of G-CSF effect during folfirinox chemotherapy). G-CSF was prescribed at least once during the four cycles follow-up for almost all patients. In parallel, one hundred and twenty patients are to be include in EMEG-E01 clinical trial (Evaluation and modeling of the effect of G-CSF during eribulin chemotherapy), which is currently recruiting. EMEG-F will investigate the effect of G-CSF on once every two weeks chemotherapy, while EMEG-E01 will provide information on weekly chemotherapy. The data (evolution of concentrations of absolute neutrophil conuts versus time, covariates, ...) will be analyzed by a population approach, using tools such as Nonmem, Monolix or Pmetrics. The aim of this modeling work is to demonstrate the individual characteristics allowing a good response to G-CSF, but also to propose optimal G-CSF administration regimens for weekly or once every two weeks chemotherapies.