Caractérisation du potentiel thérapeutique et du mode d’action de nouveaux composés anti-prions dans le cadre des maladies à prions et d'autres protéinopathies

Characterization of the therapeutic potential and the mode of action of new anti-prion compounds in the context of prion diseases and other proteinopathies

• Auteur / Autrice : Maha Sinane
• Direction : Cécile Voisset
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire, biologie moléculaire et physiologie
• Date : Soutenance le 13/12/2022
• Etablissement(s) : Brest
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (Brest, Finistère)
• Jury : Président / Présidente : Christine Moisan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Voisset, Christine Moisan, Juan Maria Torres, Davy Martin, Capucine Trollet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Juan Maria Torres, Davy Martin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique

Infections à prions

Mots clés libres

Maladies à prions

DMOP

Protéinopathies

Repositionnement thérapeutique

Activité chaperon du ribosome PFAR

Prion diseases

DMOP

Proteinopathies

Therapeutic repositioning strategy

Protein Folding Activity of the ribosome PFAR

Résumé

Les maladies à prions sont un groupe de protéinopathies neurodégénératives rares, transmissibles, dont l’agent responsable est la PrPSc, la forme pathologique de la protéine prion. Les mécanismes moléculaires sous-jacents à la propagation de la PrPSc sont encore mal connus et aucun traitement efficace n'est actuellement disponible pour ces maladies fatales. L'identification d'un traitement anti-prion est d'un intérêt ultime pour les maladies à prions mais aussi pour d'autres protéinopathies qui partagent des propriétés biophysiques et biochimiques avec les maladies à prions et pour lesquelles il n'existe pas encore de traitement efficace. Dans ce contexte, les objectifs de ma thèse étaient d’identifier de nouvelles molécules anti-prions, de caractériser leur mode d’action et d’évaluer leur potentiel thérapeutique pour des protéinopathies autres que les maladies à prions.Une partie de mes travaux a permis de montrer que le médicament flunarizine, identifié grâce à une stratégie de repositionnement thérapeutique est une nouvelle molécule anti-prion inhibant la propagation de la PrPSc à la fois en culture cellulaire et en cultureorganotypique de tranches de cervelet de souris infectées par le prion. Grâce à un criblage in silico basé sur la structure de la flunarizine, nous avons identifié des molécules supplémentaires capables d'inhiber la propagation de PrPSc en culture cellulaire et en culture organotypique. Ces composés anti-prions sont également de puissants inhibiteurs de la PFAR (activité du repliement des protéines portée par le ribosome). Enfin, nous avons montré que certains de ces dérivés anti-prions étaient capables de réduire l'agrégation nucléaire de la protéine PABPN1 dans un modèle cellulaire de dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP). Ensemble, nos données mettent en évidence le potentiel thérapeutique des molécules anti-prions et anti-PFAR pour le traitement d’autres protéinopathies. Nos travaux permettent également d’offrir de nouvelles molécules qui pourraient être de bons candidats pour le traitement de ces protéinopathies.

Prion diseases are a group of rare, transmissible neurodegenerative proteinopathies whichare caused by PrPSc, the pathological form of the prion protein. The molecular mechanisms underlying PrPSc propagation are still not well understood, and no effective treatment is currently available for these fatal diseases. The identification of an anti-prion treatment isof ultimate interest for prion diseases but also for other proteinopathies which share biophysical and biochemical properties with prion diseases and for which there is no effective treatment yet. In this context, the aims of my thesis were to identify newanti-prion molecules, to characterize their mode of action and to evaluate their therapeutic potential for proteinopathies other than prion diseases. A part of my work has shown that the drug flunarizine, identified through a therapeutic repositioning strategy is a newanti-prion molecule which is able to inhibit the propagation of PrPSc in cell culture and in organotypic culture of prion-infected mouse cerebellar slices.Thanks to an in silico therapeutic repositioning approach based on the flunarizine, we have identified additional molecules capable of inhibiting the propagation of PrPSc in cell culture and in organotypic culture. These anti-prion compounds are also potent inhibitors of PFAR (protein folding activity of the ribosome). Finally, we showed that some of these anti-prion derivatives were able to reduce the nuclear aggregation of the PABPN1 protein in a cellular model of oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD). Together, our data highlight the therapeutic potential of anti-prion and anti-PFAR molecules for the treatment of other proteinopathies. Our work offers new compounds that could be good candidates for the treatment of these proteinopathies.