Interaction entre la voie de signalisation Resistine/TLR4 et le métabolisme des céramides au niveau hypothalamique. Conséquences sur le contrôle de l'homéostasie glucidique.

par Jeanne Guitton

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Hervé Le stunff et de Yacir Benomar.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie , en partenariat avec Institut des Neurosciences Paris-Saclay (laboratoire) et de Faculté de médecine (référent) depuis le 30-09-2019 .


  • Résumé

    L'obésité est une pathologie caractérisée par une hyperlipidémie pouvant conduire à une dérégulation de l'homéostasie glucidique. En effet, le dysfonctionnement du tissu adipeux va favoriser l'accumulation des acides gras dans différents tissus périphériques favorisant l'altération de la fonction de ces tissus, c'est ce qu'on appelle la lipotoxicité périphérique. Plus récemment, il a été proposé que ces acides gras induisent également une lipotoxicité (synthèse de céramide) au niveau de l'hypothalamus, une région du cerveau importante dans le contrôle de l'homéostasie glucidique. L'obésité altère également la sécrétion de certaines adipokines notamment la résistine. Nous avons récemment montré que cette adipokine pouvait faire le lien entre l'obésité et l'apparition d'une résistance à l'insuline dans l'hypothalamus. Nos résultats préliminaires suggèrent un lien entre la lipotoxicité hypothalamique et l'action de la résistine dans cette région du cerveau. Dans le cadre de ce projet, nous aimerions développer cet axe en déterminant les mécanismes moléculaires et cellulaires de cette interaction. Nous aimerions également déterminer l'action de la lipotoxicité hypothalamique, notamment celle dépendante de la résistine, sur le contrôle de l'homéostasie glucidique en analysant en particulier le fonctionnement du foie et du pancréas endocrine, qui pourrait contribuer à l'apparition d'un diabète de type 2.

  • Titre traduit

    Interplay between hypothalamic resistin/TLR4 and ceramide signaling. Impact on the control of glucose homeostasis.


  • Résumé

    Obesity is tightly linked to insulin resistance (IR) a main risk factor for type-2 diabetes (T2D); however, the underlying mechanisms are not clearly established. Several studies have suggested a critical role of the adipokine resistin in the pathophysiology of T2D associated to obesity. Recently, we reported that hypothalamic resistin/TLR4 pathway plays a causative role in the onset of obesity-induced whole body IR and inflammation. Additionnaly, it is well established that excessive lipid intake induces hypothalamic lipotoxicity promoting central IR and dysregulation of glucose homeostasis. We recently reported that central inhibition of de novo ceramide synthesis in obese Zucker rats improved insulin sensitivity and glucose tolerance. In preliminary, data we also show that resistin could modulate ceramide metabolism suggesting a potential link between hypothalamic lipotoxicity and resistin signaling. In this thesis proposal we aim to investigate, at the hypothalamic level, the Interplay between ceramide and resistin/TLR4 signaling pathways in order to decipher the cellular and molecular mechanisms underlying hypothalamic lipotoxicity and related metabolic disorders.